邊亞，劉廣闊，郭潔，陳晉波，呂小棉

目前，全球糖尿病患者高達(dá)4.15億，隨著老齡化趨勢(shì)加重，老年糖尿病發(fā)病率持續(xù)升高，尤其是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。老年T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，若未積極處理，極易演變?yōu)楣跔顒?dòng)脈多支病變，因而積極采取PCI尤為重要［2-3］。隨著接受PCI的患者數(shù)量明顯增多，術(shù)后再灌注損傷發(fā)生率逐漸升高，如何防治再灌注損傷已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)冠心病防治方案雖具有一定價(jià)值，但其效果有限，且急性心血管事件、猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高［4］。尼可地爾為鉀通道開(kāi)放劑，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、保護(hù)心臟、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等諸多優(yōu)勢(shì)，在改善心絞痛及心功能方面已得到臨床肯定［5］。本研究試圖從炎癥因子、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）等方面分析尼可地爾在老年T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變患者中的應(yīng)用價(jià)值，旨在為該病確定合理治療方案提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年6月至2020年9月石家莊市第二醫(yī)院收治的老年T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲且＜80歲；（2）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（3）符合心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：有陳舊性心肌梗死病史，存在客觀的心肌缺血證據(jù)，即心電圖顯示典型ST段改變或超聲心動(dòng)圖檢查顯示室壁運(yùn)動(dòng)異常，符合上述條件之一者即可；（4）接受PCI；（5）合并缺血性心肌病所致心功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有出血傾向；（2）肝腎功能不全；（3）1型糖尿病；（4）伴有嚴(yán)重T2DM并發(fā)癥；（5）臨床資料不完整；（6）對(duì)尼可地爾不耐受；（7）有血管重建術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史；（8）正在參與其他研究。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組42例。兩組性別、年齡、BMI、心功能分級(jí)、心絞痛分級(jí)、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、冠狀動(dòng)脈狹窄程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)石家莊市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（SEY2022016）。所有患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者入院后均接受糖尿病健康教育，采用統(tǒng)一降糖方案，口服二甲雙胍（北京太洋藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090050，規(guī)格：0.5 g），初始劑量為1片/次，早、晚餐前服用，每隔2 d調(diào)整1次劑量，直至空腹血糖＜7.0 mmol/L及餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L，皮下注射利拉魯肽〔Novo Nordisk A/S生產(chǎn)，S20160005，規(guī)格：3 ml∶18 mg（預(yù)填充注射筆）〕，初始劑量為1.2 mg/次，1周后若空腹血糖＞7.0 mmol/L及餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，增加劑量至1.8 mg/次，均為1次/d。在上述治療方案基礎(chǔ)上，對(duì)照組采取常規(guī)治療，口服阿司匹林腸溶片（河北瑞森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173209，規(guī)格：100 mg）100 mg/次、1次/d，替格瑞洛片（AstraZeneca AB生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171077，規(guī)格：90 mg）90 mg/次、2次/d，硝酸異山梨酯片（山西振東安欣生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020585，規(guī)格：5 mg）10 mg/次、3次/d，琥珀酸美托洛爾（AstraZeneca AB生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044，規(guī)格：47.5 mg）47.5 mg/次、1次/d。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服尼可地爾（河南天方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H41024517，規(guī)格：5 mg）5 mg/次、3次/d，治療期間若心絞痛發(fā)作，必要時(shí)含硝酸甘油，出現(xiàn)心力衰竭、急性心肌梗死時(shí)按常規(guī)步驟處理。兩組連續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）心絞痛療效［7］：分為顯效（心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥75%）、有效（心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～74%）、無(wú)效（心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少≤49%）。（2）心絞痛相關(guān)指標(biāo)：記錄治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量。（3）心功能指標(biāo)：分別于治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后，采用彩色多普勒超聲儀（東芝超聲診斷儀，XGSSA-680A）測(cè)量患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。分別于治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后，取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血2 ml，2 500 r/min離心15 min，離心半徑為6 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。（4）炎癥因子：分別于治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、可溶性細(xì)胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、人軟骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein 39，YKL-40）。上述試劑盒均購(gòu)自上海復(fù)興長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司和江蘇鎮(zhèn)江博研生物科技有限公司，參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。（5）不良反應(yīng)及MACE發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包含頭痛、耳鳴、胃腸不適；治療后1個(gè)月采用電話或門(mén)診形式隨訪患者M(jìn)ACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、再次血運(yùn)重建、再梗死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料比較采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心絞痛療效 試驗(yàn)組心絞痛療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.065，P=0.039），見(jiàn)表2。

表2 兩組心絞痛療效〔n（%）〕Table 2 Curative effect of angina pectoris of the two groups

2.2 心絞痛相關(guān)指標(biāo) 治療方法與時(shí)間在心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）；兩組治療3、6個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量分別小于本組治療前，心絞痛持續(xù)時(shí)間分別短于本組治療前，治療6個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量分別小于本組治療3個(gè)月后，心絞痛持續(xù)時(shí)間分別短于本組治療3個(gè)月后，且試驗(yàn)組治療3、6個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量小于對(duì)照組，心絞痛持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組心絞痛不同時(shí)間相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of related indexes of angina pectoris between the two groups at different time

表3 兩組心絞痛不同時(shí)間相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of related indexes of angina pectoris between the two groups at different time

注：a表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療3個(gè)月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 心絞痛發(fā)作次數(shù)（次/周） 心絞痛持續(xù)時(shí)間（min） 硝酸甘油用量（mg/周）治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后對(duì)照組 42 1.39±0.45 1.21±0.17b 0.86±0.11bc 4.13±0.38 3.61±0.35b 2.23±0.31bc 25.44±4.36 16.88±3.34b 9.23±1.42bc試驗(yàn)組 42 1.42±0.38 1.02±0.14ab0.55±0.08abc 4.08±0.41 3.05±0.36ab 1.81±0.23abc 26.68±3.95 13.34±2.65ab 6.72±1.11abc F值 F交互=12.410，F(xiàn)組間=14.233，F(xiàn)時(shí)間=404.610F交互=20.798，F(xiàn)組間=29.854，F(xiàn)時(shí)間=2 185.271F交互=19.803，F(xiàn)組間=161.760，F(xiàn)時(shí)間=1 064.463 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001

2.3 心功能指標(biāo) 治療方法與時(shí)間在LVEF、LVEDD、LVESD、BNP上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在LVEF、LVEDD、LVESD、BNP上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）；兩組治療3、6個(gè)月后LVEF分別大于本組治療前，LVEDD、LVESD、BNP分別小于本組治療前，治療6個(gè)月后LVEF分別大于本組治療3個(gè)月后，LVEDD、LVESD、BNP分別小于本組治療3個(gè)月后，且試驗(yàn)組治療3、6個(gè)月后LVEF大于對(duì)照組，LVEDD、LVESD、BNP小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不同時(shí)間心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups at different time

表4 兩組不同時(shí)間心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups at different time

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，BNP=腦鈉肽，a表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療3個(gè)月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm） BNP（ng/L）治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后對(duì)照組 42 42.0±3.4 44.1±3.4b 47.7±5.0bc 64.4±5.0 62.2±4.5b 55.2±2.4bc 59.6±5.0 54.9±5.6b 50.0±5.1bc 1 620±792 1 001±124b 202±26bc試驗(yàn)組 42 40.9±4.1 46.6±3.9ab 50.5±3.6abc 66.7±3.2 58.0±2.7ab 50.4±3.9abc 58.2±5.6 50.6±4.8ab 46.1±3.1abc 1 624±790 888±102ab 150±20abc F值 F交互=12.342，F(xiàn)組間=4.036，F(xiàn)時(shí)間=151.218 F交互=30.624，F(xiàn)組間=11.969，F(xiàn)時(shí)間=425.500 F交互=6.050，F(xiàn)組間=11.327，F(xiàn)時(shí)間=285.848 F交互=3.848，F(xiàn)組間=3.779，F(xiàn)時(shí)間=2 140.777 P值 P交互＜0.001，P組間=0.041，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間=0.002，P時(shí)間＜0.001 P交互=0.022，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互=0.047，P組間=0.047，P時(shí)間＜0.001

2.4 炎癥因子 治療方法與時(shí)間在hs-CRP、sICAM-1、YKL-40上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時(shí)間在hs-CRP、sICAM-1、YKL-40上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）；兩組治療3、6個(gè)月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40分別小于本組治療前，治療6個(gè)月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40分別小于本組治療3個(gè)月后，且試驗(yàn)組治療3、6個(gè)月后hs-CRP、sICAM-1、YKL-40小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不同時(shí)間炎癥因子比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups at different time

表5 兩組不同時(shí)間炎癥因子比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups at different time

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，sICAM-1=可溶性細(xì)胞間黏附分子1，YKL-40=人軟骨糖蛋白-39，a表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療3個(gè)月后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） sICAM-1（μg/L） YKL-40（μg/L）治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后對(duì)照組 42 5.75±0.62 5.06±0.58b 3.78±0.36bc 45.1±4.8 40.0±4.6b 32.4±4.5bc 109.0±14.7 96.6±7.1b 93.4±6.6bc試驗(yàn)組 42 5.70±0.68 4.33±0.55ab 2.21±0.43abc 44.0±6.3 34.5±4.5ab 28.7±3.2abc 110.1±12.3 90.9±5.8ab 82.2±5.5abc F值 F交互=106.869，F(xiàn)組間=57.184，F(xiàn)時(shí)間=1 404.163 F交互=9.824，F(xiàn)組間=15.882，F(xiàn)時(shí)間=406.932 F交互=15.787，F(xiàn)組間=10.683，F(xiàn)時(shí)間=159.089 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間=0.002，P時(shí)間＜0.001

2.5 不良反應(yīng)及MACE發(fā)生情況 對(duì)照組不良反應(yīng)、MACE總發(fā)生率分別為7.1%（3/42）、4.8%（2/42）；試驗(yàn)組不良反應(yīng)、MACE總發(fā)生率分別為11.9%（5/42）、9.5%（4/42）。兩組不良反應(yīng)、MACE總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為0.138、0.179，P值分別為0.710、0.672），見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)及MACE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions and MACE of the two groups

3 討論

T2DM與冠狀動(dòng)脈多支病變常合并存在，兩者相互影響，相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而增加臨床治療難度。PCI是治療T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變的重要手段，但PCI后無(wú)復(fù)流、再灌注心律失常、再發(fā)心絞痛等再灌注損傷發(fā)生率高，嚴(yán)重影響疾病轉(zhuǎn)歸［8］。

尼可地爾屬于硝酸酯類藥物，具有擴(kuò)張血管作用，李麗萍等［9］發(fā)現(xiàn)尼可地爾不僅具有良好的抗心絞痛作用，而且能減少M(fèi)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)患者預(yù)后改善。亦有研究比較尼可地爾和硝酸甘油在缺血性心臟病患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者改善心絞痛癥狀及血管內(nèi)皮功能的效果優(yōu)于后者［10］。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心絞痛療效優(yōu)于對(duì)照組，治療3、6個(gè)月后心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量、LVEDD、LVESD、BNP小于對(duì)照組，心絞痛持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，提示在冠心病二級(jí)預(yù)防措施基礎(chǔ)上加用尼可地爾，有助于提高老年T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變患者心絞痛療效，改善心功能。分析可能機(jī)制為：（1）尼可地爾可刺激細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性，增加環(huán)鳥(niǎo)苷酸含量，降低細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平，抑制鈣離子內(nèi)流，松弛血管平滑肌，增加冠狀動(dòng)脈血流量，進(jìn)而發(fā)揮心功能保護(hù)作用；（2）尼可地爾可促進(jìn)鈣離子外流，增加靜息膜電位負(fù)值，縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，恢復(fù)心肌細(xì)胞血供，改善心肌功能，緩解心絞痛癥狀；（3）尼可地爾可抑制血小板聚集，減輕機(jī)體高凝狀態(tài)所致缺血心肌細(xì)胞再灌注損傷，改善心肌缺血，保護(hù)心功能，提高心絞痛療效［11-12］。同時(shí)尼可地爾并不依賴內(nèi)皮細(xì)胞生成擴(kuò)血管物質(zhì)，無(wú)耐藥性，無(wú)需間斷性給藥，加上其主要擴(kuò)張直徑小于100 pm的冠狀動(dòng)脈微血管，對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)影響較小，不良反應(yīng)較少。另外，尼可地爾與磺脲類降糖藥物作用的鉀通道類型不同，其對(duì)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的作用影響甚微，因此認(rèn)為不會(huì)影響血糖。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)、總MACE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在冠心病二級(jí)預(yù)防措施基礎(chǔ)上加用尼可地爾不會(huì)明顯增加老年T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變患者不良反應(yīng)、MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

另外，持續(xù)的炎癥反應(yīng)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的核心因素，明確炎癥因子水平變化對(duì)評(píng)估老年T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變患者的療效及預(yù)后尤為重要。hs-CRP是經(jīng)典炎癥指標(biāo)，其含量升高與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的主要指標(biāo)之一［13］。研究表明，冠心病患者中血清sICAM-1大量存在，可參與炎癥反應(yīng)及黏附反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加快血管收縮，引起冠狀動(dòng)脈狹窄，導(dǎo)致冠心病進(jìn)展、惡化［14-15］。YKL-40為新型炎癥標(biāo)志物，冠心病發(fā)病后，機(jī)體呈炎癥狀態(tài)，可分泌大量YKL-40，而YKL-40可上調(diào)其他炎癥因子表達(dá)，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加速粥樣硬化斑塊破裂［16-17］。倪占玲等［18］明確指出，中國(guó)、韓國(guó)、丹麥冠心病患者血清YKL-40水平高于健康人群。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個(gè)月后試驗(yàn)組hs-CRP、sICAM-1、YKL-40低于對(duì)照組，推測(cè)與兩方面因素有關(guān)，一方面是尼可地爾具有心功能保護(hù)作用，另一方面是尼可地爾可抑制Toll樣受體4/MyD88核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)，減少冠狀動(dòng)脈微栓塞患者炎癥因子釋放，且可調(diào)節(jié)NF-κB通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1/M2極化，抑制炎癥因子分泌，發(fā)揮抗炎作用，阻礙冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［19］。

綜上所述，尼可地爾可提高老年T2DM合并冠狀動(dòng)脈多支病變患者心絞痛治療效果，改善心臟功能，下調(diào)炎癥因子表達(dá)，且安全性高。但本研究樣本來(lái)源單一、樣本量小，需要多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：邊亞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、論文撰寫(xiě)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郭潔、陳晉波、呂小棉進(jìn)行資料收集、整理；劉廣闊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；邊亞、劉廣闊進(jìn)行論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。