蔣 越，何 奔

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院，上海市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200030

冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）是心源性死亡中最主要的病因。選擇性冠狀動(dòng)脈造影（coronary artery angiography，CAG）可以直觀地反映冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)狹窄，在過(guò)去被認(rèn)為是介入治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，解剖學(xué)狹窄程度有時(shí)與患者心肌缺血的嚴(yán)重程度并不匹配，這是由于解剖學(xué)狹窄僅為冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少的一個(gè)影響因素，微循環(huán)調(diào)控、動(dòng)脈壓力、心率、靜息血流速度等因素均會(huì)對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備產(chǎn)生影響。冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查可以對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備進(jìn)行檢測(cè)，較為全面地評(píng)估狹窄病變對(duì)于冠狀動(dòng)脈心肌供血的影響程度；相較于傳統(tǒng)的CAG 檢查，可以更為精準(zhǔn)地評(píng)估病變狀態(tài)，提供更多的參數(shù)以供參考，從而優(yōu)化治療策略。常見(jiàn)的有創(chuàng)功能學(xué)檢查方法有血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reverse，F(xiàn)FR）、瞬時(shí)無(wú)波比（instantaneous wavefree ratio，iFR）、定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）等。本文對(duì)FFR、iFR、QFR 的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概述

冠狀動(dòng)脈有創(chuàng)功能學(xué)檢查是指通過(guò)有創(chuàng)的方式對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行侵入性檢測(cè)，獲取冠狀動(dòng)脈造影影像、血管不同位置的壓力以及斑塊性質(zhì)等參數(shù)，并通過(guò)軟件進(jìn)行后處理分析，對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備進(jìn)行評(píng)估，從而得到冠狀動(dòng)脈病變導(dǎo)致心肌缺血的嚴(yán)重程度。PIJLS 等于1993年提出了FFR 的檢測(cè)方法，已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。在《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》和《2014 歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南》中均為（Ⅰ，A）類推薦等級(jí)［2-3］。由于FFR 具有一定的局限性［4］，近年來(lái)，iFR、QFR 等FFR 的衍生指標(biāo)被開(kāi)發(fā)并逐漸應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，用于指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈的血運(yùn)重建。

2 冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查研究進(jìn)展

2.1 FFR

FFR 是在血管擴(kuò)張藥物激發(fā)下冠狀動(dòng)脈病變遠(yuǎn)端壓力與主動(dòng)脈壓力的比值，反映了冠狀動(dòng)脈病變的功能學(xué)意義，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床中（表1）。DEFER［5］研究指出FFR≤0.75 的病變需要接受介入治療，此后的FAME 系列研究中將這一截?cái)嘀蹈臑?.80，而對(duì)于FFR>0.80 的病變，選擇藥物治療是安全有效的［6-8］。瑞典的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行了平均4.7 年的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)FFR 指導(dǎo)下的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 （percutaneous coronary intervention，PCI）可以顯著降低全因死亡率、支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄事件［9］。然而，在臨床中常發(fā)生FFR 結(jié)果陽(yáng)性的患者未接受PCI，而另一部分FFR結(jié)果陰性的患者卻接受了支架植入，這可能是由于患者癥狀嚴(yán)重程度、主觀意愿以及多種疾病間的治療矛盾等因素導(dǎo)致。SUD 等［10］納入了9 106 例接受FFR 檢測(cè)的患者，其中2 693 例患者FFR 得到了陽(yáng)性結(jié)果，其中75.3%的患者接受了介入治療，結(jié)果提示：在FFR 結(jié)果陽(yáng)性的患者中，PCI 治療可以顯著降低術(shù)后5 年的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）；相反，在FFR 結(jié)果陰性的患者中，接受PCI 治療反而提升了術(shù)后5 年MACE事件的發(fā)生率。因此，在臨床治療中應(yīng)當(dāng)更嚴(yán)格地遵照參考截?cái)嘀颠M(jìn)行干預(yù)，必要時(shí)可聯(lián)合其他檢測(cè)方式如血管內(nèi)超聲（intra vascular ultra sound，IVUS） 或光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）進(jìn)一步綜合評(píng)估病變，制定更合理的臨床決策，避免過(guò)分干預(yù)或過(guò)于保守的治療導(dǎo)致更多不良事件的發(fā)生。此外，日本的一項(xiàng)最新研究指出，F(xiàn)FR 及高血栓風(fēng)險(xiǎn)與治療后5 年靶血管失敗及心腦血管事件相關(guān)；即使在FFR結(jié)果陰性的患者中，高血栓風(fēng)險(xiǎn)仍可顯著提升事件率［11］。因此，對(duì)于FFR結(jié)果陰性的患者，仍需關(guān)注其血栓風(fēng)險(xiǎn)，并適當(dāng)調(diào)整治療方案，以獲得更好的臨床預(yù)后。

近年來(lái)發(fā)布了多項(xiàng)多支血管病變研究。PUYMIRAT等［12］在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)布的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究納入了1 171例急性ST段抬高型 心 肌 梗 死 （ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）伴多支血管病變的患者，分為FFR組和常規(guī)造影組，接受即刻完全血運(yùn)重建或短期分期完全血運(yùn)重建治療，并進(jìn)行了最長(zhǎng)達(dá)36 個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示：FFR 組有32 例患者（5.5%）出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件，血管造影組有24 例患者（4.2%）出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件（P=0.31）。該研究指出，F(xiàn)FR 指導(dǎo)的血運(yùn)重建并不優(yōu)于常規(guī)造影治療，兩者事件率相當(dāng)［12］。既往研究［6］指出，F(xiàn)FR 指導(dǎo)下的PCI 介入治療可以降低STEMI 合并三支血管病變患者的術(shù)后不良事件發(fā)生率，較常規(guī)PCI治療預(yù)后更好，這主要是由于FFR 指導(dǎo)的患者術(shù)后再次血運(yùn)重建的比率較低。然而，也有學(xué)者認(rèn)為在這類患者中使用FFR實(shí)際上可能是不利的，因?yàn)镕FR測(cè)量的操作中可能導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的破裂或移動(dòng)，從而導(dǎo)致將來(lái)心肌梗死或心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)增高［13］。FAME3 研究［14］結(jié)果于2022年1月發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》：納入1 500例三支病變患者，1∶1 分為PCI 組和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）組；相較于CABG 組，F(xiàn)FR 指導(dǎo)的PCI 患者術(shù)后1 年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率更高（CABGvsFFR，6.9%vs10.6%），不具有非劣效性（非劣效性P=0.35），但CABG 組大出血、心律失常和急性腎損傷的發(fā)生率更高。綜上，對(duì)于STEMI 合并多支血管病變患者，F(xiàn)FR 是否獲益仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證，而對(duì)于復(fù)雜三支病變患者，選擇CABG治療風(fēng)險(xiǎn)更低；然而對(duì)于不能耐受長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)、高出血風(fēng)險(xiǎn)以及腎功能不全的患者，選擇FFR指導(dǎo)下的PCI可以降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

此外，AHN 等［15］的研究指出，F(xiàn)FR也可用于心臟移植后冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估；該研究指出心臟移植后1 年的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)異常（FFR≤0.80）較為常見(jiàn)（5.5%），并且是移植術(shù)后10 年死亡或再次移植的重要預(yù)測(cè)因素。這是FFR首次用于評(píng)估心臟移植患者的預(yù)后。

2.2 iFR

ADVISE 研究［18］提出了“瞬時(shí)無(wú)波形區(qū)”的概念。瞬時(shí)無(wú)波形區(qū)開(kāi)始于舒張期的前25%，結(jié)束于舒張期結(jié)束前5 ms。由于這一時(shí)期冠狀動(dòng)脈內(nèi)阻力相對(duì)穩(wěn)定且最小，在這一時(shí)期進(jìn)行功能學(xué)測(cè)定可以近似認(rèn)為冠狀動(dòng)脈處于最大舒張狀態(tài)，從而避免了腺苷的使用。iFR 是FFR 的衍生指標(biāo)，定義為冠狀動(dòng)脈舒張期的特定區(qū)間——“瞬時(shí)無(wú)波形區(qū)”中測(cè)量所得的跨冠狀動(dòng)脈病變壓力比值，且無(wú)需使用血管擴(kuò)張藥物，已取得一定的研究進(jìn)展（表2）。既往研究表明，iFR 與FFR 具有良好的相關(guān)性（R2=0.66），且iFR≤0.89 與FFR≤0.80 的診斷效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，相較于FFR 指導(dǎo)的PCI，iFR 組顯著降低了患者的不良癥狀或臨床體征，這可能是由于未使用血管擴(kuò)張藥物所致［19-20］。iFR 已經(jīng)在指導(dǎo)臨界病變的介入決策、多支血管病變的評(píng)估、復(fù)雜病變的評(píng)估等諸多領(lǐng)域內(nèi)有了較為廣泛的應(yīng)用。

表2 iFR的比較驗(yàn)證和臨床應(yīng)用Tab 2 Comparative validation and clinical application of iFR

iFR 可以用于指導(dǎo)PCI 策略。OMORI 等［21］的研究進(jìn)一步證實(shí)了iFR 指導(dǎo)的PCI 可以在有效改善冠狀動(dòng)脈功能的同時(shí)，減少支架的植入數(shù)量及覆蓋的病變長(zhǎng)度。在左主干病變的檢測(cè)中，EL HAJJ 等［22］以IVUS 測(cè)得的最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）<6 mm2作為左主干狹窄的參考標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)iFR≤0.89對(duì)其擁有一定的診斷能力（曲線下面積=0.77，P<0.001）；在單純主干病變（前降支/回旋支開(kāi)口無(wú)病變）中，iFR≤0.89 的診斷效能更優(yōu)（曲線下面積=0.84，P<0.001）。iFR 也可以用于PCI 術(shù)后預(yù)后評(píng)估。DEFINE PCI研究［23］指出，與PCI術(shù)后iFR<0.95的患者相比，PCI術(shù)后iFR ≥0.95與術(shù)后1年時(shí)的心源性死亡、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建的負(fù)荷終點(diǎn)顯著降低（P=0.04）及心絞痛癥狀減輕（西雅圖心絞痛評(píng)分降低）相關(guān)。

約20%的病例中iFR 與FFR 存在診斷不一致，常見(jiàn)于左主干及前降支近端［24］。ADVISE Ⅱ研究的事后分析指出，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)對(duì)腺苷給藥的充血反應(yīng)與年齡有關(guān)。FFR值隨著患者年齡的增長(zhǎng)而增加，而iFR 值在整個(gè)年齡范圍內(nèi)保持不變，這也導(dǎo)致了非老年患者組（33～58 歲）中FFR ≤0.80 而iFR >0.89 的比例明顯增高（33～58 歲vs59～69 歲vs70～94 歲；14.1%vs7.1%vs7.0%，P=0.005）［25］。 此 外，WARISAWA 等［24］發(fā)現(xiàn)，彌漫性病變與FFR 結(jié)果陰性/iFR 結(jié)果陽(yáng)性顯著相關(guān)；這可能是由于摩擦阻力的增加導(dǎo)致，這一現(xiàn)象在靜息狀態(tài)下更為明顯。既往研究表明，血流速度、血管舒張功能及靜息血流量均可影響iFR與FFR的一致性［26-28］，這可能導(dǎo)致部分患者不能得到最佳的治療方案，但在預(yù)后上2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28］。iFR 盡管有望成為FFR 的替代檢測(cè)方式，但仍需關(guān)注到其與FFR 存在一定程度的偏差；這一偏差在主要臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率上并無(wú)顯著影響，但對(duì)于患者術(shù)后癥狀的改善及生活質(zhì)量等方面是否會(huì)產(chǎn)生影響仍未可知，需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。因此，在臨床中應(yīng)選用合適的功能學(xué)檢測(cè)方法，不能盲目相信結(jié)果，避免因誤差而造成不良臨床結(jié)局。

2.3 QFR

QFR 是一種可以快速檢測(cè)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)狀態(tài)的新方法，其基于三維定量冠狀動(dòng)脈造影（threedimensional quantitative coronary angiography， 3D QCA）結(jié)合流體力學(xué)方法進(jìn)行冠狀動(dòng)脈功能學(xué)分析，已取得一定研究進(jìn)展（表3）。FAVOR Pilot 研究［30］驗(yàn)證了以FFR 為金標(biāo)準(zhǔn)，造影劑血流模型QFR（contrast-flow QFR，cQFR） 與誘導(dǎo)充血血流模型QFR（adenosine-flow QFR，aQFR）兩者診斷效能相仿，為QFR 的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。后續(xù)FAVOR ⅡChina、FAVOR ⅡEurope/Japan 2 項(xiàng)前瞻性、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證了QFR 與FFR 良好的診斷一致性［31-32］。近期發(fā)表于《柳葉刀》的FAVOR ⅢChina研究［33］納入了3 847 例患者，1∶1 的分配至單純目測(cè)法指導(dǎo)的介入治療組和QFR 指導(dǎo)的介入治療組，在1年的隨訪中，QFR 指導(dǎo)的介入治療組患者事件率較前者低（5.8%vs8.8%），同時(shí)，QFR 指導(dǎo)的介入治療組患者血運(yùn)重建率低，因此使用QFR 進(jìn)行冠脈介入策略指導(dǎo)可以減少PCI 術(shù)后不良事件的發(fā)生率，并避免一些不必要的血運(yùn)重建，使患者獲益。一項(xiàng)以FFR 為金標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證QFR 與基于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層 掃 描 （single-photon emission computed tomography， SPECT） 和 正 電 子 發(fā) 射 斷 層 掃 描（positron emission tomography，PET）的心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）診斷效能的研究發(fā)現(xiàn)，QFR 的診斷效能優(yōu)于SPECT 和PET［34］。綜上，大量研究證實(shí)QFR 是一個(gè)可靠的功能學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。

表3 QER的比較驗(yàn)證和臨床應(yīng)用Tab 3 Comparative validation and clinical application of QFR

二代QFR，基于Murray 定律的定量血流分?jǐn)?shù)（Murray law-based QFR，μQFR） 于2021 年進(jìn)入臨床，與前代QFR 相比，μQFR 僅需1 個(gè)角度的冠脈造影圖像即可進(jìn)行計(jì)算。此外，μQFR 引入了邊支血管QFR 的測(cè)算，在計(jì)算主支QFR 的同時(shí)，提供了邊支血管的功能學(xué)信息，給冠脈介入醫(yī)師提供了更多的信息；尤其是在分叉病變的患者中，提供了更多的數(shù)據(jù)支持，使得術(shù)者可以做出更優(yōu)的介入決策。TU 等［35］基于FAVOR Ⅱ研究的影像資料進(jìn)行了回顧性的驗(yàn)證，在306 例患者330 次血管造影中，μQFR 與FFR有高度一致性（r=0.90）。由于QFR 在保證了與FFR良好的診斷一致性的同時(shí)，避免了腺苷及壓力導(dǎo)絲的使用，且計(jì)算速度遠(yuǎn)快于FFR，有望替代FFR成為臨床冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查的常規(guī)方法。然而，QFR 仍具有一定的局限性。例如，對(duì)于左主干病變、開(kāi)口病變、彌漫性病變等特殊類型的病變，QFR 的結(jié)果往往會(huì)與FFR 產(chǎn)生較大誤差，甚至出現(xiàn)陰陽(yáng)性結(jié)果錯(cuò)判；此外，QFR 計(jì)算對(duì)于造影圖像質(zhì)量要求較高，圖像質(zhì)量也可能對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。因此，盡管QFR 提供了快速且精準(zhǔn)的功能學(xué)檢測(cè)結(jié)果，在使用中應(yīng)充分保證分析影像的質(zhì)量；同時(shí)，對(duì)于上述特殊病變，評(píng)估時(shí)應(yīng)結(jié)合其他檢查手段綜合分析，以減少由于誤差帶來(lái)的決策失誤。

3 總結(jié)

綜上所述，冠狀動(dòng)脈介入治療已不再單純依賴于解剖學(xué)狹窄進(jìn)行判定，以FFR為代表的有創(chuàng)功能學(xué)檢查已逐漸取代單純CAG，成為判定冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。功能學(xué)檢查可以在不增加不良事件的同時(shí)有效減少不必要的介入操作；同時(shí)，在介入治療中，也降低了介入血管長(zhǎng)度及支架植入數(shù)量，從而減少了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。此外，功能學(xué)檢查也可用于復(fù)雜病變決策、PCI 術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)等各個(gè)方面。隨著技術(shù)的發(fā)展，iFR、QFR 等無(wú)需腺苷擴(kuò)張血管的新檢測(cè)方法也接連出現(xiàn)，并與FFR取得了良好的一致性，減少了藥物相關(guān)不良事件，有望替代FFR廣泛應(yīng)用于臨床。冠狀動(dòng)脈介入治療現(xiàn)已進(jìn)入了功能學(xué)檢測(cè)的新時(shí)代，為術(shù)者提供了更直觀可靠的數(shù)據(jù)支持，也給患者減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。相信未來(lái)會(huì)有更多的研究提供更全面的循證支持，也將有更多的新技術(shù)出現(xiàn)以克服現(xiàn)在技術(shù)上存在的瓶頸，使冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查更好地輔助介入治療。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

蔣越參與了論文的寫(xiě)作，蔣越、何奔參與了修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The manuscript was drafted by JIANG Yue and revised by JIANG Yue and HE Ben. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-05-13

·Accepted：2022-05-30

·Published online：2022-06-28