柯小清，林 穎，任秉儀，鄭永征，劉光輝，李 婧，潘銘東*

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合眼科研究所，福建 福州 350004）

我國(guó)糖尿病患者人數(shù)在世界排名第一［1］。糖尿病最常見(jiàn)的眼底并發(fā)癥之一為糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是DR的主要表現(xiàn)，可發(fā)生于DR的不同階段，長(zhǎng)期的黃斑水腫，會(huì)引起黃斑囊樣變性，導(dǎo)致視力不可逆受損，DME是造成糖尿病患者視功能損害甚至完全喪失的主要原因之一［2］。因此重視DME，對(duì)其開(kāi)展有效的治療，對(duì)保護(hù)患者視功能，提高其生活質(zhì)量，降低家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。

近年，多個(gè)指南指出使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial grouth factor，VEGF）藥物眼內(nèi)注射可作為DME的首選治療方法［3-6］，其療效確切，但抗VEGF藥物作用時(shí)間短，療效難以持久，需要多次重復(fù)注射，不僅治療費(fèi)用昂貴，且加大了眼內(nèi)出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生的概率。益景湯是我院眼科多年用于防治DR的有效經(jīng)驗(yàn)方，前期的臨床研究證明本方治療DR效果良好［7-10］，但該方用于治療DME的療效情況尚未報(bào)道。本研究通過(guò)口服益景湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療非增殖性DME，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷 糖尿病性黃斑水腫參照《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［11］中的臨床有意義的糖尿病黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［12］辨為糖尿病性視網(wǎng)膜病變氣陰兩虛夾瘀證。主癥：眼外觀端好，視物昏花，目睛干澀，倦怠乏力，氣短懶言，五心煩熱，口干咽燥，口渴喜飲，心悸失眠，溲赤便秘，舌體胖大，舌紅少津，脈細(xì)數(shù)；次癥：面色晦暗，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈澀或細(xì)澀。根據(jù)主癥診斷為氣陰兩虛并同時(shí)具備次癥3項(xiàng)以上，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①光學(xué)相干斷層掃描檢查顯示黃斑中心凹的視網(wǎng)膜厚度（CMT）＞250μm［11］，最佳矯正視力（BCVA）為0.05～0.5［13］；②年齡18～70歲；③血壓、血糖等全身情況控制平穩(wěn)；④對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在行眼底熒光血管造影（FFA）檢查禁忌證者；②FFA檢查提示伴有黃斑缺血者；③增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫者；④不能按本研究方案實(shí)施治療及隨訪者；⑤不能耐受玻璃體注射治療或?qū)蛋匚髌者^(guò)敏者；⑥伴有腎功能衰竭者；⑦伴有影響視力觀察的其他眼部疾病者；⑧近3個(gè)月行玻璃體、白內(nèi)障手術(shù)者；⑨合并有嚴(yán)重的全身性疾病，或血壓、血糖控制不平穩(wěn)者；⑩妊娠、哺乳期婦女；?精神病及老年癡呆者。

1.5 一般資料 選取2021年2—10月就診于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院眼科確診為氣陰兩虛夾瘀型非增殖性糖尿病性黃斑水腫患者60例（85眼），采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組30例（42眼）和治療組30例（43眼），2組性別、年齡、空腹血糖、BCVA、CMT、眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30性別男16 13女14 17年齡/歲58.53±10.16 54.60±11.90空腹血糖/（mmol/L）6.48±0.80 6.42±0.82 BCVA/LogMAR 0.772±0.233 0.767±0.238 CMT/μm 569.93±130.19 578.09±119.71眼壓/mm Hg 14.93±2.31 14.92±2.09

2 方 法

2.1 治療方法 2組均給予常規(guī)降血糖，伴有高血壓者予降壓治療，保持血壓、血糖平穩(wěn)。

2.1.1 對(duì)照組 于入組后第1、31、61天分別于患者玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：201709b21，規(guī)格：2 mg/0.2 mL/支）0.05 mL。治療結(jié)束時(shí)及治療后30 d，若患眼CMT＞250μm，BCVA＜0.5［13］，則再次注射。注射的具體流程參照《我國(guó)視網(wǎng)膜病玻璃體腔注藥術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行［14］：按內(nèi)眼手術(shù)做術(shù)前準(zhǔn)備，治療眼注射前3 d，每天滴用氧氟沙星眼藥水4次；手術(shù)在無(wú)菌層流手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行，注射眼點(diǎn)表面麻醉藥，眼部消毒，在距角膜緣后4 mm處（有晶體眼）或3.5 mm處（無(wú)晶體眼或人工晶體眼）處垂直全層穿透鞏膜，將康柏西普注射液0.05 mL注入玻璃體腔內(nèi)；注射后用無(wú)菌棉簽輕壓注射點(diǎn)，防止出血和藥物反流，檢查眼壓及有無(wú)光感情況，術(shù)后涂妥布霉素眼膏并包扎術(shù)眼；次日起每天滴氧氟沙星眼藥水4次，連續(xù)1周。

2.1.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服益景湯，藥物組成：生黃芪15 g，茯苓15 g，赤芍10 g，生地黃15 g，山藥15 g，蒼術(shù)9 g，當(dāng)歸9 g，玄參15 g，川芎6 g，桃仁5 g，紅花5 g。中藥由本院中藥制劑室統(tǒng)一代煎，1劑煎成2包，每包150 mL，每次1包，每日2次，早晚飯后溫服，連續(xù)服藥3個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 BCVA、CMT 分別于治療前及治療結(jié)束時(shí)、治療后30 d，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢測(cè)BCVA（轉(zhuǎn)化為最小分辨角的對(duì)數(shù)視力，LogMAR），采用激光眼科診斷儀（德國(guó)Heidelberg公司）檢測(cè)CMT。

2.2.2 再次注射眼數(shù) 記錄2組在治療結(jié)束時(shí)、治療后30 d再次注射康柏西普注射液的眼數(shù)。

2.2.3 不良反應(yīng) 每次玻璃體腔注射術(shù)后第1、7天均行相關(guān)檢查明確是否出現(xiàn)眼內(nèi)感染、眼內(nèi)出血、白內(nèi)障及急性視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞等并發(fā)癥。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后BCVA比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后BCVA比較（±s）

表2 2組治療前后BCVA比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30治療前0.772±0.233 0.767±0.238治療結(jié)束時(shí)0.432±0.2021）0.335±0.1871）2）治療后30 d 0.368±0.1761）0.292±0.1601）2）

3.2 2組治療前后CMT比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后CMT比較（±s） μm

表3 2組治療前后CMT比較（±s） μm

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30治療前569.93±130.19 578.09±119.71治療結(jié)束時(shí)375.98±61.791）341.42±61.431）2）治療后30 d 342.14±56.881）308.23±54.061）2）

3.3 2組再次注射眼數(shù)比較 見(jiàn)表4。

表4 2組再次注射眼數(shù)比較

3.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組均未出現(xiàn)眼內(nèi)感染、眼內(nèi)出血、白內(nèi)障、急性視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞等并發(fā)癥。

4 討 論

DME發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素參與其中，主要病理機(jī)制為長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織缺血、缺氧，毛細(xì)血管周細(xì)胞凋亡，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，VEGF生成增多，血管的通透性增加，使血-視網(wǎng)膜的屏障（blood-retinal barrier，BRB）受到破壞，血管內(nèi)液體滲入視網(wǎng)膜，積聚于黃斑部視網(wǎng)膜層間及細(xì)胞內(nèi)，最終導(dǎo)致DME的發(fā)生及發(fā)展［15］。BRB的破壞是DME發(fā)生、發(fā)展的重要因素，而VEGF的高表達(dá)是破壞BRB的關(guān)鍵因素之一［16-17］，因此，目前多個(gè)代表性的指南指出抗VEGF藥物可作為DME的一線治療藥物［3-6］?？筕EGF治療方案基本采用玻璃體腔內(nèi)每月注射1次，連續(xù)注射3～6次后，據(jù)隨訪需要給予再次注射。由于反復(fù)的玻璃體腔內(nèi)注射增加了眼內(nèi)感染、出血等并發(fā)癥發(fā)生的概率［18］，因此如何優(yōu)化DME治療方案，降低抗VEGF再次注射針數(shù)，盡可能地穩(wěn)定或提高患眼視功能是眼科醫(yī)生關(guān)注的目標(biāo)。

康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF藥物，是可結(jié)合VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子的融合蛋白，和其他同類產(chǎn)品相比，有作用靶點(diǎn)多、時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)［19-20］。該藥通過(guò)阻斷相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而起到抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、減輕血管滲漏及抑制新生血管產(chǎn)生的作用［21］?？蛋匚髌湛梢远虝r(shí)間有效提高DME患者視力，降低CMT［22-23］，但療效難以持久，需要再次或多次注射［24］。

DME可發(fā)生于DR的任何階段，屬中醫(yī)“消渴內(nèi)障”范疇。消渴病久，腎水虧虛，陰不制陽(yáng)，陰虛則火旺，火熱傷氣，致氣陰兩虛，此為本；津液虧耗，血脈不充，血運(yùn)不暢，加之氣虛則行血無(wú)力，更致血脈瘀滯，故眼底表現(xiàn)一系列瘀的體征，如視網(wǎng)膜內(nèi)毛細(xì)血管阻塞、微血管瘤、出血；“血不利則為水”，加之氣虛水液運(yùn)化失常，濕邪停滯，濕聚成痰，痰濕上泛于目，故見(jiàn)黃斑水腫、滲出等濕痰停滯的眼底改變。根據(jù)上述病因病機(jī)分析，DME以氣陰兩虛為本，以血瘀、痰濕為標(biāo)。

益景湯是我院眼科用于防治糖尿病引起的微血管病變的有效經(jīng)驗(yàn)方，該方在補(bǔ)陽(yáng)還五湯原方基礎(chǔ)上去地龍，加用生地黃、玄參、山藥、蒼術(shù)、茯苓而成，具有益氣養(yǎng)陰、活血利水之效，可切中DME的病因病機(jī)，發(fā)揮標(biāo)本兼治的作用。

本研究結(jié)果顯示：2組在治療后均可以明顯提高視力，降低CMT，但治療組在治療結(jié)束時(shí)、治療后30 d的視力提高更顯著，CMT下降更明顯，黃斑水腫減輕更多，重復(fù)注射眼數(shù)少，說(shuō)明了聯(lián)合益景湯治療的方案能更明顯提高視力，減輕黃斑水腫，并能使視力更穩(wěn)定，維持黃斑水腫消退后形態(tài)更持久，從而減少治療后再次注射的眼數(shù)，這與前期研究提示益景湯有抑制毛細(xì)血管周細(xì)胞的凋亡［25］、減少血管滲漏［26-27］、保護(hù)視網(wǎng)膜微血管作用有關(guān)。

總之，益景湯聯(lián)合康柏西普治療DME療效更加持久，可減少康柏西普注射次數(shù)，且能降低反復(fù)注射的并發(fā)癥產(chǎn)生，可在臨床推廣應(yīng)用。