林衛(wèi)佳 張亞平 李峰 項(xiàng)保利 張秀瓏 張志華 袁勝芳

惡性胸腔積液是惡性腫瘤直接侵犯胸膜腔或炎性反應(yīng)引起，最常見(jiàn)的是肺癌[1]，尤其是肺腺癌[2]，此時(shí)TNM分期達(dá)Ⅳ期，生存期大大縮短[3]。除化療外，胸腔注入藥物[4]應(yīng)用最為廣泛，常見(jiàn)的有順鉑、卡鉑、欖香烯乳、貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素等。惡性胸腔積液的形成與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有關(guān)[5]，重組人血管內(nèi)皮抑制素通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、下調(diào)VEGFA、阻斷促血管生成生長(zhǎng)因子與受體的結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的生成、抑制腫瘤發(fā)展[6]。本研究回顧性分析140例Ⅳ期肺腺癌伴胸腔積液患者胸腔注入不同劑量重組人血管內(nèi)皮抑制素，觀察其臨床癥狀緩解、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)情況，尋找重組人血管內(nèi)皮抑制素的最佳方案。

資料與方法

一、材料

1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月～2021年5月于我院就診的Ⅳ期肺腺癌伴惡性胸腔積液患者140例，其中男性65例，女性75例，年齡27～82歲，平均年齡59.37±12.388歲。隨機(jī)分為對(duì)照組70例：重組人血管內(nèi)皮抑素45mg；觀察組70例：重組人血管內(nèi)皮抑素90mg。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①所有病例均經(jīng)胸膜活檢或胸水細(xì)胞學(xué)診斷為肺腺癌；②中等量以上胸腔積液；③KPS評(píng)分≥10分；④預(yù)估生存期超過(guò)3個(gè)月；⑤年齡≥18周歲；⑥患者或家屬簽署胸腔注入藥物知情同意書(shū)，此項(xiàng)目已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①合并心力衰竭、肝腎功能不全、出血傾向或出血性疾病患者；②既往接受胸腔注入藥物治療無(wú)效；③對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素、地塞米松過(guò)敏；④依從性差，無(wú)法配合治療。

二、分組及給藥

1 分組 對(duì)照組：重組人血管內(nèi)皮抑素45mg[7]d1,d4,d7,4周一次；觀察組：重組人血管內(nèi)皮抑素90mg[9]d1,d7,4周一次。連續(xù)3次為一療程，最多2療程。

2 給藥方法 兩組患者均在超聲定位后置入胸腔引流管，充分引流積液。重組人血管內(nèi)皮抑素(15mg：3 mL,山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)。

對(duì)照組：45mg d1,d4,d7,4周一次；觀察組：90mg d1,d7,4周一次。胸腔給藥后囑患者臥床2 h，每15 min翻身一次使藥物廣泛均勻地接觸整個(gè)胸腔，留置24 h后充分引流積液后拔管。每4周分別復(fù)查胸腔超聲或胸片一次，或在患者出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀及體征時(shí)，復(fù)查胸腔超聲或胸片，判斷積液情況。如再次出現(xiàn)胸腔積液，考慮疾病進(jìn)展，可重新置管，再次給予以上藥物胸腔內(nèi)注射。

三、觀察指標(biāo)

1 觀察兩組治療患者臨床癥狀緩解、日常生活能力改善及不良反應(yīng)情況。

2 觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀緩解參照WHO對(duì)惡性胸腔積液的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR(完全緩解)：胸腔積液完全消失，持續(xù)4周以上；PR(部分緩解)：胸腔積液明顯減少達(dá)≥50%，并持續(xù)4周以上；SD(穩(wěn)定)：胸腔積液減少<50%，或增多≤25%，并持續(xù)4周以上；PD(疾病進(jìn)展)：積液增多>25%。有效率(ORR):(CR+PR)/總例數(shù) ×100%。

日常生活能力參照Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分，總分100分，10分為1個(gè)等級(jí)，其中100 分為正常且無(wú)癥狀和體征，90 分為能進(jìn)行正?；顒?dòng)，但有輕微癥狀和體征，80 分為勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)，且有一些癥狀和體征，70 分為生活能自理，但無(wú)法維持正常生活和工作，60分為生活能大部分自理但偶爾需要?jiǎng)e人幫助，50 分為常需要人照料，40分為生活不能自理且需要特別照顧和幫助，30 分為生活嚴(yán)重不能自理，20分為需要住院和積極支持治療,10分為重危臨近死亡，0分為死亡。治療后 KPS增加≥10分為改善;變化<10分為穩(wěn)定;減少≥10分為降低。

四、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

本研究嚴(yán)格遵照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，共納入140例Ⅳ期肺腺癌伴惡性胸腔積液患者，140例患者均按計(jì)劃完成治療。對(duì)照組與觀察組在性別、年齡、治療前KPS評(píng)分間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

二、兩組患者臨床癥狀緩解情況

兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況參照WHO對(duì)惡性胸腔積液的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。治療后對(duì)照組有2例患者(2.86%)達(dá)到完全緩解，部分緩解 22例( 31.43%)，有效率為34.29%；觀察組6例患者(8.57%)達(dá)到完全緩解，部分緩解 30例(42.86%)，有效率為51.43%。兩組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02<0.05)，觀察組的臨床有效率高于對(duì)照組(見(jiàn)表2)。

表2 兩組患者臨床癥狀緩解情況[n (%)]

三、兩組患者日常生活能力改善情況

兩組患者治療后日常生活能力評(píng)分參照KPS評(píng)分，對(duì)照組24例(34.29%)改善，穩(wěn)定28例(40%)，(改善+穩(wěn)定)%=74.29%。觀察組36例(51.43%)改善，穩(wěn)定23例(32.86%)，(改善+穩(wěn)定)%=84.29%。兩組在提高日常生活能力方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(，P=0.034<0.05)，觀察組在提高患者日常生活能力方面略優(yōu)于對(duì)照組(見(jiàn)表3)。

表3 兩組患者治療后KPS評(píng)分改善情況[n (%)]

四、不良反應(yīng)情況

140例患者共出現(xiàn)13例(9.29%)不良反應(yīng)，包括胸痛6例、一過(guò)性發(fā)熱4例、惡心3例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%高于對(duì)照組的7.14%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但不良反應(yīng)輕微為0～I(xiàn)級(jí)，未見(jiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，未發(fā)生骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應(yīng)，安全性好(見(jiàn)表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況

討 論

惡性胸腔積液最常見(jiàn)的病因是肺腺癌，目前依靠靶向及化療已滿足不了患者的臨床療效要求[10]。研究表明胸腔灌注藥物可提升藥物濃度，直接殺死癌細(xì)胞，達(dá)到消除惡性積液的目的[1]。胸腔灌注藥物種類較多，抗血管生成[11-12]藥物及鉑類，為最常用藥物。重組人血管內(nèi)皮抑素是具有代表性的抗血管生成藥物，作用機(jī)制為[8,13-14]：①抑制腫瘤血管細(xì)胞的浸潤(rùn)、增殖和遷移，并誘導(dǎo)凋亡，尤其對(duì)非小細(xì)胞肺癌；②抑制腫瘤轉(zhuǎn)移部位的微血管生成；③抑制血管細(xì)胞核間質(zhì)間的接觸，使細(xì)胞更易受到藥物攻擊、凋亡；④調(diào)節(jié)蛋白水解酶的活性，間接抗血管生成；⑤競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管生成刺激因子；⑥刺激臟層和壁層胸膜的黏連固定等。但是重組人血管內(nèi)皮抑素用于胸腔注入的劑量不統(tǒng)一，在蔣俊等人的納入了17項(xiàng)研究的Meta分析中，重組人血管內(nèi)皮抑素的劑量、間隔和療程各不相同，本研究則選取了臨床常用的45mg 和90mg。

秦叔逵等[7-8]研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑素胸腔注入治療惡性胸腔積液，可明顯改善病情，提高臨床有效率[15]。本研究結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素90mg組臨床癥狀緩解率為51.43%高于45mg組的34.29%(P<0.05)；日常生活改善能力90mg組為84.29%略高于45mg組的74.29%(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。90mg組在緩解臨床癥狀、改善日常生活能力方面優(yōu)于45mg組，說(shuō)明90mg組較45mg組藥物濃度提高數(shù)倍，充分發(fā)揮了抑制胸膜轉(zhuǎn)移瘤微血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、對(duì)抗VEGF 的促血管生成等，進(jìn)而抑制惡性胸腔積液的形成的作用。不良反應(yīng)發(fā)生率90mg組為11.43%高于45mg組的7.14%，主要集中在反應(yīng)性胸痛、發(fā)熱、消化道副作用，考慮為藥物濃度增加刺激壁層胸膜、消化道以及藥物熱導(dǎo)致，但不良反應(yīng)輕微，未見(jiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，未出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎毒性、心血管事件等不良反應(yīng)，用藥安全性高

重組人血管內(nèi)皮抑素胸腔注入，可有效減少惡性胸腔積液的產(chǎn)生，本研究表明尤其是高濃度組，胸腔積液控制更為滿意，患者生活質(zhì)量改善更理想，且藥物安全性好，不良反應(yīng)程度輕，值得臨床推廣。但由于目前缺乏重組人血管內(nèi)皮抑素單藥胸腔注入的多中心、大樣本的臨床研究，本研究結(jié)果可能存在局限性，期待大數(shù)據(jù)研究證實(shí)。