王波 張文慧 李萬成

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組由全身神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞引起的異質(zhì)性惡性腫瘤。胃腸道、肺、胸腺和卵巢是常見的起源部位，而肺是僅次于胃腸道的第二大常見的部位。肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括低級(jí)別典型類癌(Typical carcinoid，TC)、中級(jí)別非典型類癌(Atypical carcinoid，AC)、高級(jí)別的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)和小細(xì)胞肺癌(Small cell lung carcinoma, SCLC)[1-2]。其中最常見的是SCLC，約占所有肺癌病例的13%。所有這些腫瘤表現(xiàn)出不同于肺部常見腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)和分子特征。在這些腫瘤中，肺類癌的預(yù)后相對(duì)較好，其次是LCNEC，SCLC預(yù)后最差。TC與AC通常以手術(shù)切除為主要治療手段，往往通過手術(shù)是可以治愈的，其中TC侵襲性最弱，即使出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其5年及10年的生存率也接近90%，而AC早期的手術(shù)干預(yù)很重要，但如果出現(xiàn)早期播散，則術(shù)后復(fù)發(fā)率高。

盡管LCNEC與SCLC同屬高級(jí)別的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，但LCNEC的預(yù)后比SCLC好，其5年及10年的生存率分別為30%、10%。SCLC是最具侵襲性的肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其主要的特點(diǎn)是生長(zhǎng)快，轉(zhuǎn)移早，因此大部分病人無手術(shù)指征，盡管給予了積極治療，其遠(yuǎn)期療效也很差，其5年的生存率大約為10%，而10年的生存率則小于5%[3-5]。本文將對(duì)肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期能為臨床治療此類疾病提供幫助。

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷

一、肺類癌

肺類癌包括TC和AC，TC以女性為主，與吸煙無關(guān)，常發(fā)生于肺門部，少部分位于外周，大體邊界清楚， AC與吸煙輕度相關(guān)，常位于外周[4]；TC和AC分別是肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的低、中級(jí)亞型，均屬于惡性腫瘤。腫瘤細(xì)胞形態(tài)均勻，呈多邊形，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，胞漿豐富。它們呈索狀、小梁狀和假腺狀排列，偶有蓮座形成。有絲分裂計(jì)數(shù)對(duì)鑒別典型和非典型類癌很重要[5]。低級(jí)別典型類癌有絲分裂計(jì)數(shù)少于1個(gè)/mm2，無壞死。AC腫瘤可具有相同的類癌形態(tài)，但有絲分裂計(jì)數(shù)1～5個(gè)/mm2，并且/或可能伴有壞死特征。TC的Ki-67增殖指數(shù)通常小于5%，而AC的 Ki-67增殖指數(shù)通常小于20%。肺類癌根據(jù)其在支氣管樹內(nèi)的起源位置分為中央或外周。中心病變的患者可能表現(xiàn)為出血、喘息或氣道阻塞等癥狀。周圍性疾病的患者很少有與腫瘤位置相關(guān)的癥狀[1，4]。

二、高級(jí)別大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

LCNEC與吸煙密切相關(guān)，超過90%的病人是重度吸煙者，常發(fā)生于老年男性，周圍型多見，大體界限不清楚或呈分葉狀，常見壞死。由腫瘤細(xì)胞組成，呈巢狀、小梁狀、柵欄狀或蓮座狀的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。LCNEC腫瘤細(xì)胞大(大于靜止的淋巴細(xì)胞直徑的3倍)，胞漿豐富，核仁突出，染色質(zhì)呈泡狀或粗狀。有絲分裂計(jì)數(shù)超過5個(gè)/mm2，中位數(shù)高于35個(gè)/mm2，并出現(xiàn)廣泛壞死。Ki-67增殖指數(shù)在40%～80%之間。至少需要一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性免疫組化染色來確診。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(Neural cell adhesion molecule,NCAM)/CD56、嗜色粒素A和突觸素分別在92%～100%、80%～85%和50%～60%的腫瘤中呈陽性。NCAM/CD56是最敏感的標(biāo)記，但不具有特異性，而嗜鉻粒素A和突觸素是診斷LCNEC最可靠的標(biāo)志物。所有LCNEC均表達(dá)泛細(xì)胞角蛋白、細(xì)胞角蛋白7或低分子量細(xì)胞角蛋白，呈彌漫性或點(diǎn)狀胞漿，半數(shù)腫瘤呈甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(Thyroid transcription factor-1，TTF-1)陽性。聯(lián)合LCNEC是由LCNEC與腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌等其他類型的非小細(xì)胞癌組成。無論在細(xì)胞混合物中所占比例如何，聯(lián)合LCNEC的診斷都需要充分的證據(jù)支持。[1，5]

三、小細(xì)胞肺癌

SCLC與吸煙密切相關(guān)，幾乎所有患者都是重度吸煙者，常發(fā)生于中老年男性，以肺門部多見，大體邊界不清，廣泛浸潤(rùn)，灰白、質(zhì)地細(xì)膩，可見出血壞死區(qū)[ 4]。SCLC由小細(xì)胞(小于靜止淋巴細(xì)胞直徑的3倍)組成，細(xì)胞邊界不明確，胞漿稀少，染色質(zhì)細(xì)小顆粒狀，沒有或不明顯的核仁。往往有廣泛的壞死。腫瘤細(xì)胞多呈實(shí)片狀排列，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見的結(jié)構(gòu)形態(tài)如小梁狀、索狀、柵欄狀，蓮座狀不常見。有絲分裂計(jì)數(shù)高，至少5個(gè)/mm2。Ki-67增殖指數(shù)往往大于80%。聯(lián)合小細(xì)胞癌包括非小細(xì)胞癌的額外組織學(xué)成分，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、LCNEC、大細(xì)胞癌或不常見的巨細(xì)胞癌或梭形細(xì)胞癌。不需要每種成分的最小百分比。免疫組化顯示SCLC的上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌特征，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞角蛋白混合物、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如NCAM/CD56，嗜鉻粒素A和突觸素。TTF-1也在高達(dá)90%～95%的腫瘤中呈陽性[ 5]。

肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的主要特征總結(jié)如下表：

G1神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(TC)占胸部惡性腫瘤的2%，只有10%～15%的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)處擴(kuò)散9。G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(AC)占胸部惡性腫瘤的0.2%，有20%的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)處擴(kuò)散。G3 LCNEC的發(fā)病率為3%，G3 SCLC的發(fā)病率最高，為20%。G3腫瘤類型被認(rèn)為比G1和G2腫瘤更具侵襲性[2]。需注意的是，形態(tài)學(xué)特征是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分型的金標(biāo)準(zhǔn)。Ki-67是一個(gè)潛在的有意義的標(biāo)記肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌亞分類，特別是在小活檢。然而，腫瘤的大小和浸潤(rùn)方式與增殖指數(shù)無關(guān)[6]。

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)展

一、肺類癌

因TC與AC，與高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相比，預(yù)后較為良好；因此他們?cè)谥委煼椒ㄉ蠜]有太大的區(qū)別。

1 外科治療 手術(shù)是肺類癌的首選治療方法，其目的是切除腫瘤并盡可能保留肺組織。只要有治愈的目的，就應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移瘤的切除。如果早期診斷為TC和AC，手術(shù)干預(yù)通常是可治愈的。TC腫瘤有超過90%的5年和10年生存率。而AC腫瘤5年生存率約為70%，10年生存率僅為50%[2，7]。對(duì)于周圍型肺類癌患者，選擇的手術(shù)范圍是完全解剖切除(包括肺葉切除術(shù)、節(jié)段切除術(shù))。對(duì)于中央氣道腫瘤患者，肺實(shí)質(zhì)保留手術(shù)是首選的手術(shù)目標(biāo)。并且在可能的情況下，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行支氣管袖狀切除術(shù)(不切除肺組織)或袖狀肺葉切除術(shù)(理想情況是術(shù)中對(duì)切除邊緣進(jìn)行冰凍切片)。由于25%的TC和大于50%的AC患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)進(jìn)行全身淋巴結(jié)清掃[7-8]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出TC的術(shù)后輔助化療作用尚不明確，主要建議對(duì)Ⅱ～Ⅲ期的不典型類癌進(jìn)行術(shù)后輔助治療(順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合放療)[9]。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS)指南則建議對(duì)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC進(jìn)行輔助化療，不推薦對(duì)TC進(jìn)行輔助化療[7]。因此，對(duì)于肺類癌的術(shù)后輔助治療，目前指南之間仍缺乏共識(shí)。

2 內(nèi)科治療 而對(duì)于進(jìn)展期TC和AC，可能對(duì)化療有反應(yīng)；多種細(xì)胞毒性藥物組合在肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中顯示出一定程度的活性，但目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)全身化療的共識(shí)。NCCN指南建議在沒有其他治療選擇的情況下，對(duì)進(jìn)展期轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行細(xì)胞毒性化療，可以選用的藥物包括替莫唑胺、順鉑聯(lián)用依托泊苷或卡鉑聯(lián)用依托泊苷[10]。對(duì)于具有侵襲性特征，生長(zhǎng)抑素受體(Somatostatin receptor，SSTR)陰性表達(dá)，Ki-67小于15%的AC，ENETS推薦以替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療作為最后的治療方案[11]。此外，NCCN也指出盡管最常用的依托泊苷和鉑類聯(lián)合使用的細(xì)胞毒方案效果有限，但系統(tǒng)化療用于進(jìn)展期肺類癌，替莫唑胺的臨床獲益最大。在30%的晚期肺類癌中存在與激素分泌有關(guān)的癥狀。類癌綜合征是肺類癌中最常見的功能綜合征，而生長(zhǎng)抑素類似物(Somatostatin ana-logue，SSA)是控制癥狀的一線治療藥物，其次是細(xì)胞毒性化療。此外，對(duì)于高水平表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤細(xì)胞，也有研究指出可采用肽受體放射性核素治療(Peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，目前用于PRRT最常用的兩種放射性肽90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE已成功應(yīng)用于晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤十多年[12]。而對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，應(yīng)考慮局部或放射靶向治療[7]。對(duì)于局部晚期/轉(zhuǎn)移(TC/AC)肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，目前常用治療方法包括SSA、細(xì)胞毒性化療、體外放射治療(external beam radiation therapy，EBRT)、肝靶向治療等[13]。

二、高級(jí)別肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌

盡管在2015年LCNEC從大細(xì)胞癌組中移除，與SCLC一起歸為肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[14]。但一項(xiàng)基于大人群的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞肺癌的比較研究指出:高級(jí)別LCNEC和高級(jí)別SCLC在年齡、性別、種族、SEER分期、淋巴結(jié)狀況、轉(zhuǎn)移模式等方面均存在顯著差異，它們是不同的組織學(xué)類型，因此需要對(duì)肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤進(jìn)行詳細(xì)的分類[15]。因此，LCNEC與SCLC的治療方法仍有許多不同。

1 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 LCNEC是一種罕見的侵襲性腫瘤，目前對(duì)LCNEC的最佳治療策略尚未確定。在一項(xiàng)包括1530例全期LCNEC患者的大型回顧性研究中證實(shí)，手術(shù)是總生存期的一個(gè)積極的獨(dú)立預(yù)后因素。在這項(xiàng)研究中，與楔形切除/節(jié)段切除術(shù)或肺切除術(shù)相比，肺葉/雙葉切除術(shù)的預(yù)后更好[16]。另外一項(xiàng)更大的回顧性數(shù)據(jù)分析也表明手術(shù)有利于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期LCNEC患者的預(yù)后，并且手術(shù)聯(lián)合化療是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期LCENC患者的最佳治療方案[17]。有人也提出對(duì)于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC的治療，盡管提倡手術(shù)治療，但單純手術(shù)似乎不夠，由鉑類+依托泊苷組成的輔助化療很可能防止完全切除LCNEC患者的復(fù)發(fā)[18]。Iyoda等人在他們前瞻性研究中得出結(jié)論，手術(shù)后輔助化療，包括鉑類+依托泊苷，可以防止完全切除LCNEC患者的復(fù)發(fā)[19]。一項(xiàng)對(duì)50例LCNEC患者根治性術(shù)后研究也提示，對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療可以提高早期(Ⅰ+Ⅱ期)LCNEC 患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率[20]。一項(xiàng)關(guān)于伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療完全切除的高級(jí)別肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的隨機(jī)Ⅲ期研究表明：伊立替康聯(lián)合順鉑在改善完全切除高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者RFS方面，并不優(yōu)于依托泊苷聯(lián)合順鉑;因此，依托泊苷加順鉑仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方法[21]。也有數(shù)據(jù)顯示接受輔助化療的患者術(shù)后5年生存率為88%，未接受輔助化療的患者5年生存率為47%[22]。因此，對(duì)于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC患者，應(yīng)提倡以治療為目的手術(shù)治療，并加以鉑類+依托泊苷為基礎(chǔ)的輔助治療會(huì)使患者受益。不能切除的Ⅲ期LCNEC患者應(yīng)按照最新的指南接受包括全身化療和放療的多模式治療[23]。但對(duì)于晚期LCNEC患者，一項(xiàng)對(duì)49例Ⅳ期LCNEC患者進(jìn)行的回顧性分析顯示，一線鉑類+依托泊苷治療的客觀緩解率為37%，而非鉑類治療的患者均無緩解[24]。并且一項(xiàng)更大數(shù)據(jù)分析顯示單獨(dú)化療比其他治療(放療、放療聯(lián)合化療)更有效[17]。由于晚期LCNEC患者預(yù)后差，中位總生存期為8～12個(gè)月。因此，對(duì)于晚期患者，一般推薦依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑化療4 ～ 6個(gè)周期[23]。

2 小細(xì)胞肺癌 SCLC具有生長(zhǎng)快，轉(zhuǎn)移早的特點(diǎn)，因此治療開始時(shí)的確切分期對(duì)SCLC特別重要。局限期小細(xì)胞肺癌的定義是局限于一個(gè)半胸腔和區(qū)域淋巴結(jié)的腫瘤。而除此以外的其他小細(xì)胞肺癌則歸為廣泛期小細(xì)胞肺癌[22]。

(1)局限期小細(xì)胞肺癌： 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)實(shí)踐指南推薦，對(duì)于臨床Ⅰ和Ⅱ期(T1～2N0M0)的患者，應(yīng)首選手術(shù)治療，首選的手術(shù)入路是肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后給予鉑、依托泊苷輔助化療4個(gè)周期。如未預(yù)見到縱隔淋巴結(jié)受累(N1或N2)或未進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者，應(yīng)考慮術(shù)后行胸部放療[25]。此外，一項(xiàng)我國華西醫(yī)院的對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌患者回顧性分析資料顯示，根治性手術(shù)(根治性手術(shù)+輔助化療±輔助放療/新輔助化療+根治性手術(shù)+輔助化療±輔助放療)綜合治療可能優(yōu)于同期放化療[26]。盡管局限性期 SCLC的切除率很低(1.6%)，但手術(shù)切除后的5年生存率為31%～42%，顯著高于未手術(shù)的患者。據(jù)報(bào)道，多達(dá)66%的病例在Ⅰ期治愈SCLC。但局部切除或單純放療治療后局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率高，因此建議術(shù)前或輔助治療[22]。因此對(duì)于符合手術(shù)的局限期SCLC患者，應(yīng)首先手術(shù)治療，并給予術(shù)前后或術(shù)后輔助性的化療和放療。

(2)廣泛期小細(xì)胞肺癌： 對(duì)于廣泛期SCLC患者，聯(lián)合化療可延長(zhǎng)生存期并改善生活質(zhì)量，但長(zhǎng)期生存率較低。有報(bào)道稱，在選定的廣泛期SCLC患者中，使用PCI和序貫胸部放療可以提高生存率[27]。另外一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)指出，在標(biāo)準(zhǔn)化療(依托泊苷+卡鉑或順鉑)的基礎(chǔ)上，聯(lián)用 PD-L1靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑Atezolizumab，可使患者的生存時(shí)間(包括疾病無進(jìn)展生存期和總生存期)得到了改善[28]。另外的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)也顯示一線免疫抑制劑durvalumab聯(lián)合鉑類及依托泊苷可顯著改善廣泛期SCLC患者的總生存期[29]。另外也有研究指出，Pembrolizumab+順鉑+依托泊苷與安慰劑+順鉑+依托泊苷相比，Pembrolizumab+順鉑+依托泊苷可顯著改善患者的疾病無進(jìn)展生存期[30]。并且歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)實(shí)踐指南也推薦，對(duì)于廣泛期的小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用PD-L1靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑,但當(dāng)有免疫抑制劑禁忌癥時(shí)， 4～6個(gè)療程的鉑+依托泊苷作為其首選的一線治療方案[25]。因此，對(duì)于廣泛期SCLC患者，在沒有相關(guān)禁忌癥的條件下，應(yīng)將依托泊苷+卡鉑或順鉑+PD-L1靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為其首選的治療方案。

結(jié) 語

目前肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要分為四大類:典型類癌(TC)、非典型類癌(AC)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)；由于他們?cè)诓±硇螒B(tài)學(xué)特征、浸潤(rùn)方式、生長(zhǎng)速度等方面的不同，他們?cè)谥委煼矫嬉灿休^大的不同。但總體來講，肺類癌的惡性程度較低，預(yù)后較好，治療上應(yīng)以手術(shù)切除為主；而大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌其惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，因此對(duì)于早期LCNEC患者，手術(shù)聯(lián)合化療是其最佳的治療方案，晚期的LCNEC患者則推薦依托泊苷+順鉑或卡鉑化療；小細(xì)胞肺癌由于生長(zhǎng)更快，轉(zhuǎn)移更早，對(duì)于局限期的小細(xì)胞肺癌，應(yīng)在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療和放療，而廣泛期小細(xì)胞肺癌則建議化療聯(lián)合PD-L1靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為其首選的治療方案。