何勇夏明萬劉芳石功亮

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)發(fā)病率高，危害重；機械取栓是AIS的一種重要的治療手段[1]。AIS發(fā)生后4.5 h內(nèi)進行靜脈溶栓[2]，但是靜脈溶栓后腦血管再通率低(13%～18%)[3]，尤其是大動脈閉塞療效更低。機械取栓能明顯提高再通率(70%～90%)[4]，然而，機械取栓后患者易發(fā)生腦血管再閉塞及缺血再灌注損傷并發(fā)癥[5]。

《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》[3]及《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》[6]推薦，機械取栓術(shù)后靜脈泵入替羅非班抗血小板，并嚴(yán)格控制血壓(目標(biāo)收縮壓100～140 mmHg)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)隨著收縮壓水平升高，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險增高，收縮壓每升高10 mmHg，出血風(fēng)險均相應(yīng)增加[7]；薈萃分析也得到了相同的結(jié)論，血管再通后更高收縮壓與更高的癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)[8]。而血壓過低，血流速度減慢，則腦灌注降低，增加再閉塞風(fēng)險。目標(biāo)收縮壓為100～140 mmHg，血壓范圍較寬，在該范圍內(nèi)較高的血壓與較低的血壓對機械取栓術(shù)后繼發(fā)缺血再灌注損傷及再閉塞存在一定差異。本課題進一步將該范圍血壓分層為100～120 mmHg及120～140 mmHg，探討替羅非班聯(lián)合強化降血壓治療(目標(biāo)收縮壓100～120 mmHg)與較高血壓(目標(biāo)收縮壓120～140 mmHg)患者，在AIS機械取栓術(shù)后應(yīng)用的有效性及安全性情況。

1 對象和方法

1.1 研究對象本研究使用前瞻性隨機對照方法，收集2020年1月至2022年1月湖南省郴州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的接受直接腦動脈機械取栓術(shù)治療的AIS患者共120例，按照隨機數(shù)字法分為強化降壓組及對照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診為急性腦梗死，符合我國 2018 年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[2]中急性缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)TOAST(Trial of Org in 10172 in Acute Stroke Treatment)病因分型為大動脈粥樣硬化型，并進行腦動脈介入機械取栓術(shù)；(3)入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分≥6 分；(4)發(fā)病時間為6 h內(nèi)，如果發(fā)病時間>6 h者需符合DAWN研究[9]或DEFUSE3研究[10]條件。符合DAWM研究條件為：①患者從最后看起來正常至隨機化時間為6～24 h；②篩選方案為臨床神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死面積不匹配——“臨床-影像不匹配”〔NIHSS評分和磁共振彌散加權(quán)像/局部腦血流CT灌注成像(MRI-DWI/CTP-rCBF)的梗死體積不匹配〕，NIHSS≥10分，梗死體積<31 mL；NIHSS≥20分，梗死體積<51 mL。符合DEFUSE3研究條件為：發(fā)病到開始血管內(nèi)治療時間為6～16 h，要求缺血區(qū)/梗死區(qū)體積比≥1.8，缺血區(qū)與梗死區(qū)體積錯配面積>15 mL；(5)發(fā)病前改良Rankin評分量表(modified Rankin scale，mRS)<2分；(6)Alberta卒中操作早期急性卒中分級 CT評分(Albert Stroke Program Early CT Score，ASPECTS)≥6分；(7)年齡18～80歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病4.5 h內(nèi)已接受靜脈溶栓的患者及接受橋接治療的患者；(2)>80歲或預(yù)計生命存活<2年；(3)合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病或不適合/不耐受雙聯(lián)抗血小板藥物治療；(4)本次腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemia attack，TIA)之前存在嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙(mRS評分≥3分)；(5)2周內(nèi)曾發(fā)生嚴(yán)重心肌梗死；(6)患有煙霧病、活動期動脈炎、不明原因的非動脈粥樣硬化性狹窄；(7)凝血功能異常，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>1.5；(8)妊娠期女性；(9)神經(jīng)內(nèi)外科醫(yī)師、神經(jīng)介入科醫(yī)師判定不適合行血管內(nèi)治療的患者；(10)患方拒絕參加本研究。

本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法所有納入患者登記一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、使用抗栓藥物史[11](規(guī)律服用抗血小板藥物或者抗凝藥物，且取栓術(shù)前1周內(nèi)未停藥)及NIHSS評分基線值。

藥物及儀器：替羅非班注射液(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090328，規(guī)格為每支12.5 mg/50 mL)以12.5mg替羅非班溶于0.9%生理鹽水200 mL，靜脈泵入進行抗血小板治療；阿司匹林腸溶片(100 mg/片，德國拜耳公司)；氯吡格雷片(商品名波立維，75 mg/片，法國賽諾菲公司)。機械取栓采用SolitaireTMFR血流重建裝置(美國美敦力公司)；64排螺旋CT(德國西門子公司)；CT血管成像(CT angiography，CTA)所用增強對比劑為碘克沙醇(揚子江藥業(yè)公司)。

1.2.1機械取栓方法[12]：進行全腦血管數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography，DSA)，如果DSA發(fā)現(xiàn)缺血性卒中責(zé)任動脈閉塞，將微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管通過指引導(dǎo)管，達到血栓遠端，反復(fù)輸送SolitaireTMFR血流重建裝置至血栓遠端打開，網(wǎng)住血栓，并取出。取出后需要再次DSA檢查確認(rèn)閉塞動脈已開通，如未開通則需要再次取栓，但由于取栓對血管壁有損傷，一般不超過3次。治療過程中需要注意謹(jǐn)慎操作，避免穿透血管。術(shù)中注意觀察患者生命體征，注意保護氣道通暢。術(shù)后收治神經(jīng)內(nèi)科ICU，加強監(jiān)護及治療，及時發(fā)現(xiàn)腦出血及腦血管再閉塞等并發(fā)癥。所有患者盡早進行康復(fù)治療。腦動脈機械取栓術(shù)后，采用改良腦梗死溶栓分級(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)[13]評價腦血管再通情況：0級：腦血管閉塞遠端無前向血流；1級：造影劑能夠部分通過狹窄部位，但無法使遠端腦血管充盈；2級：造影劑能全部充盈腦血管遠端，但是充盈速度及消散速度比正常血管延遲，其中2a級指狹窄部位遠端血流僅部分充盈(小于2/3)，而2b級指狹窄部位遠端能完全充盈，但是速度低于正常血管；3級：造影劑能如同在正常血管中，完全快速充盈及消散。TICI 2b/3級作為評估有效再灌注的標(biāo)準(zhǔn)[14]。

1.2.2機械取栓術(shù)后處理：兩組患者接受相同的抗血小板治療方案：按照《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》及《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》靜脈泵入替羅非班〔泵入速度[3，6，15]：負(fù)荷劑量0.4 μg/(kg·min)輸注30 min，隨后0.1 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈泵入〕，術(shù)后24 h口服阿司匹林腸溶片(100 mg，1次/d)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg，1次/d)，重疊4 h后即術(shù)后28 h停用替羅非班。強化降壓組術(shù)后靜脈泵入降壓藥物將收縮壓控制在100～120 mmHg，降壓藥物盡量選擇靜脈泵入尼卡地平、烏拉地爾等，因其對腦水腫影響小，且易于滴定劑量達到目標(biāo)血壓。對照組術(shù)后將收縮壓控制在120～140 mmHg。比較兩組患者機械取栓術(shù)后24 h腦水腫加重程度、住院期間癥狀性腦出血發(fā)生率、住院期間腦血管再閉塞發(fā)生率、機械取栓后90 d患者mRS評分0～2分者比例。

所有納入患者術(shù)后均收治神經(jīng)內(nèi)科ICU，需要嚴(yán)密觀察患者神經(jīng)功能改變，一旦有惡化，隨時復(fù)查CT及CTA，及時發(fā)現(xiàn)腦出血、惡性腦水腫及腦血管再閉塞并及時處理。兩組患者術(shù)后24 h常規(guī)復(fù)查頭顱CT，計算腦水腫加重程度，如果無腦出血及嚴(yán)重腦水腫，則予口服阿司匹林腸溶片(100 mg，1次/d)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg，1次/d)，術(shù)后28 h停用替羅非班(口服雙聯(lián)抗血小板藥物需要數(shù)小時起效，與替羅非班重疊使用4 h)。如有腦出血，則停用抗血小板藥物，并按照腦出血治療；如出現(xiàn)惡性腦水腫，需要進行開顱去骨瓣減壓術(shù)，則聯(lián)系神經(jīng)外科會診及手術(shù)；如果CTA提示大血管再閉塞且在時間窗內(nèi)可以再次機械取栓。

腦水腫加重的評價：水腫體積按Pullicino公式計算：體積(cm3)=π/6×長×寬×層厚×層數(shù)[16-17]。腦血管機械取栓術(shù)前行頭顱CT檢查，計算腦梗死體積為V0；腦血管機械取栓術(shù)后24 h復(fù)查頭顱CT，計算腦梗死體積為V24 h。取栓術(shù)后24 h腦水腫加重程度=(V24h-V0)/ V0×100%。

腦梗死出血轉(zhuǎn)化評價：機械取栓術(shù)后24 h復(fù)查CT，參照歐洲協(xié)作性急性卒中研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)[18]腦梗死出血轉(zhuǎn)化分為4類：(1)HI-1型：沿著梗死灶邊緣的出血，呈點狀分布；(2)HI-2型：腦梗死病灶內(nèi)呈片狀出血，但無占位效應(yīng)；(3)PH-1型：腦梗死病灶內(nèi)有血腫形成，小于梗死面積的30%，占位效應(yīng)輕；(4)PH-2型：腦梗死病灶內(nèi)有血腫形成，大于梗死面積的30%，有明顯的占位效應(yīng)，或者為遠離梗死灶的出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，硬膜下出血，腦室內(nèi)出血。其中癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH)定義為24 h內(nèi)存在神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化(NIHSS評分增加≥4分)的顱內(nèi)出血，且癥狀惡化與腦出血相關(guān)。

1.2.3預(yù)后評價：機械取栓后90 d，進行mRS評分，0～2分為預(yù)后良好，超過2分為預(yù)后不良。統(tǒng)計機械取栓后90 d mRS評分0～2分患者所占比例，以評估遠期預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進行分析。計量資料如符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗，計量資料如不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較使用Mann Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般及臨床資料比較強化降壓組(60例)患者男33例、女27例，平均年齡(68.12±5.36)歲。對照組(60例)患者男35例、女25例，平均年齡(68.20±5.46)歲。兩組患者各項基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P> 0.05)。具體見表1。

表1 兩組AIS機械取栓后不同降壓方案患者一般及臨床基線資料比較(n=60)

2.2 兩組患者病情轉(zhuǎn)歸比較強化降壓組腦水腫加重程度、癥狀性腦出血發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，腦血管再閉塞的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示替羅非班聯(lián)合強化降血壓不增加腦血管再閉塞的風(fēng)險，安全性較好。強化降壓組機械取栓術(shù)后90 d mRS評分0～2分者比例高于對照組(P<0.05)，提示替羅非班抗血小板聯(lián)合強化降血壓遠期預(yù)后更優(yōu)。具體見表2。

表2 兩組AIS機械取檢后不同降壓方案患者病情轉(zhuǎn)歸比較〔n=60〕

3 討論

抗血小板治療是AIS的基本治療策略。常用的抗血小板藥物阿司匹林腸溶片通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2的合成發(fā)揮抗血小板聚集的作用，氯吡格雷是血小板ADP受體抑制劑，可減少ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集，但這兩種藥物并未完全覆蓋所有導(dǎo)致血小板聚集的通路。替羅非班是血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，能抑制血小板聚集的最終共同通路，使血小板不能與黏附蛋白相結(jié)合，從而高效抑制血小板聚集[19]，且由于替羅非班半衰期短(1.4～1.8 h)，作用可逆，使其成為療效及安全性俱佳的抗血小板藥物。替羅非班現(xiàn)已成熟應(yīng)用于冠心病治療[20]，近年來，隨著替羅非班在AIS中應(yīng)用越來越多，積累了豐富的經(jīng)驗，使其在AIS抗血小板藥物中的地位越來越高，并得到腦卒中相關(guān)指南[3，6]推薦應(yīng)用。

本研究僅針對病因分型為大動脈粥樣硬化所致大血管閉塞性腦梗死患者。機械取栓，因其再通率顯著優(yōu)于溶栓治療，已成為急性大血管閉塞性缺血性卒中的一線治療手段。大血管閉塞的兩個最主要的病因分型為大動脈粥樣硬化性和心源性栓塞，兩種病因分型所致AIS的治療存在較大差異[2]。心源性栓塞，栓子與血管壁結(jié)合不緊密，機械取栓對血管壁損傷小，術(shù)后需要使用抗凝藥物避免再發(fā)血栓。而大動脈粥樣硬化導(dǎo)致的急性大血管閉塞中，閉塞血管常合并原位狹窄，增加了機械取栓術(shù)中及術(shù)后的治療難度，取栓裝置在血管內(nèi)展開、拖拉等操作可造成血管壁脂質(zhì)核心的暴露、血管內(nèi)膜的損傷，再加上狹窄部位的血流緩慢，血小板易于在病變部位激活、聚集，導(dǎo)致血管開通后的再次閉塞，常需要替羅非班強效抗血小板進行補救治療。使用替羅非班時，患者較高的血壓易于引發(fā)梗死后出血，而較低的血壓可能導(dǎo)致血管再閉塞?；谏鲜鲈?，本研究針對大動脈粥樣硬化性所致大血管閉塞腦梗死患者，探討機械取栓術(shù)后，如何使用替羅非班調(diào)節(jié)目標(biāo)血壓值。

本研究應(yīng)用CT影像評估腦水腫加重程度。既往有較少研究使用腦室內(nèi)顱內(nèi)壓(ICP)監(jiān)測來指導(dǎo)腦梗死治療[21]，然而，有研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)瞳孔散大、腦干受壓表現(xiàn)，而ICP監(jiān)測正常[22]；之后隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，ICP監(jiān)測并不優(yōu)于影像學(xué)(CT、MRI)評估[23]。推測原因是：顱腔內(nèi)的大腦鐮、小腦幕等結(jié)構(gòu)使腦組織分布在不同的腔室，腦室內(nèi)ICP監(jiān)測不能反映腦梗死水腫情況。腦梗死后神經(jīng)元細(xì)胞膜離子泵功能喪失，鈉離子大量進入神經(jīng)元，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，即離子性水腫，進展至神經(jīng)元壞死。文獻提示，因X線衰減與細(xì)胞水腫呈線性相關(guān)，CT檢查能監(jiān)測及評估離子性水腫程度[24]。CT檢查耗時短，相對安全、易行，而MRI檢查耗時長，很多AIS可能因球麻痹、肺部感染導(dǎo)致缺氧等情況不適宜行長時間的MRI檢查。目前已有較多的文獻報道使用CT監(jiān)測腦水腫情況[25-26]。故而本研究應(yīng)用CT影像評估腦水腫加重程度。

血管內(nèi)治療，包括機械取栓及動脈內(nèi)溶栓，臨床以機械取栓為主要治療方式，而動脈內(nèi)溶栓作用有限，僅為挽救性治療[3]及補充性治療[27]。大動脈閉塞所致缺血性卒中，靜脈溶栓的血管再通率較低(13%～18%)，而機械取栓能大大提高血管再通率(70%～90%)。然而，由于血管壁的損傷，血管再閉塞很常見，有14%～34%可短時間出現(xiàn)血管再閉塞，并導(dǎo)致遠期預(yù)后差[28-29]。《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》[3]推薦，對于存在血管狹窄的大動脈閉塞AIS，機械取栓術(shù)后使用替羅非班，以避免發(fā)生腦血管再閉塞。血管開通后，由于血腦屏障損傷[21，30]，導(dǎo)致缺血再灌注損傷常表現(xiàn)為腦水腫及出血轉(zhuǎn)化[5]。這些并發(fā)癥導(dǎo)致機械取栓效果大打折扣，如何減輕機械取栓術(shù)后的并發(fā)癥損傷是臨床工作的重要任務(wù)。

本研究針對病因分型為大動脈粥樣硬化性急性腦梗死，該分型患者存在腦動脈原位狹窄，《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》[3]推薦在機械取栓術(shù)后靜脈泵入替羅非班24 h抗血小板治療，之后，改為口服阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》[2]推薦，機械取栓術(shù)后收縮壓控制在100～140 mmHg，因術(shù)后腦動脈收縮舒張功能失調(diào)，過高的血壓將導(dǎo)致加重缺血再灌注損傷(腦水腫加重，癥狀性腦出血發(fā)生率增加)，過低的血壓則可能出現(xiàn)血管塌陷、血流瘀滯導(dǎo)致腦血管再閉塞。

本研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合強化降血壓(目標(biāo)收縮壓100～120 mmHg)，相較于替羅非班聯(lián)合維持較高血壓(目標(biāo)收縮壓120～140 mmHg)，能顯著減輕腦水腫加重程度，顯著減少癥狀性腦出血發(fā)生率，提示能減輕缺血再灌注損傷；腦血管再閉塞發(fā)生率不增加，安全性好；機械取栓后90 d mRS評分0～2分比例更高，提示遠期預(yù)后更好。

該方案能得到更好的臨床效果，估計與以下因素相關(guān)：AIS機械取栓術(shù)后，腦血管收縮舒張功能失調(diào)，替羅非班能強效抗血小板，強化降血壓后，即使腦血管稍塌陷，血流減慢并不導(dǎo)致繼發(fā)腦血栓形成；而同時，因血腦屏障受損，降至相對較低的血壓能減輕缺血再灌注損傷。

本研究未納入病因分型為心源性腦梗死患者，因為后者機械取栓后，并不存在腦動脈原位狹窄，不需要使用替羅非班等抗血小板治療，而是使用低分子肝素等抗凝藥物。本研究未納入靜脈溶栓后再機械取栓的橋接治療病例，僅納入直接取栓病例，主要考慮靜脈溶栓藥物后患者凝血功能異常，與直接取栓病例有較大差異，不具備可比性。橋接治療患者術(shù)后使用替羅非班劑量及血壓控制目標(biāo)，將在以后的工作中繼續(xù)探索。因病例數(shù)所限，本研究設(shè)計并未區(qū)分前后循環(huán)腦梗死，但兩者確實存在差異，在以后的工作中將進一步探索。

綜上，AIS機械取栓術(shù)后，替羅非班聯(lián)合強化降血壓能減輕缺血再灌注損傷，不增加腦血管再閉塞風(fēng)險，改善遠期預(yù)后，有效性及安全性較好，是可行的治療方案。