唐 靜， 崔云亮， 黃 鶴， 張樹柳， 李慧麗， 李偉偉， 陳玉剛

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南 250031

瘧疾在非洲的發(fā)生率較高，是亞非拉廣大地區(qū)的重要公共問題，嚴(yán)重危害人體健康。 我國維和任務(wù)區(qū)馬里地屬熱帶地區(qū)，蚊子全年均可孳生，以7 ~10 月的雨季密度最高，但這種流行的季節(jié)性已經(jīng)越來越不明顯，旱季發(fā)病也較多見[1]。我國防治瘧疾成效顯著，其發(fā)病率大幅下降[2]，但輸入型瘧疾患者不斷增多[3]。 國內(nèi)文獻(xiàn)報道多以瘧疾的流行病學(xué)調(diào)查、臨床特征、病例診斷、藥物機(jī)制、個案報道等為主[4-5]，治療經(jīng)驗相對不足。 馬里維和二級醫(yī)院惡性瘧疾患者較多，本研究通過回顧性分析自2014 年1 月至2018 年12 月馬里維和任務(wù)區(qū)確診為惡性瘧疾患者的臨床資料，比較3 種常用抗瘧藥物治療惡性瘧疾的臨床效果，以期為國內(nèi)惡性瘧疾治療的藥物選擇提供一定參考。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2014 年1 月至2018 年12 月馬里維和任務(wù)區(qū)收治的108 例惡性瘧疾患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):均符合世界衛(wèi)生組織惡性瘧疾的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；均有發(fā)熱的典型臨床表現(xiàn)；依據(jù)瘧原蟲抗原檢測試劑盒檢測和外周血瘧原蟲涂片鏡檢，發(fā)現(xiàn)瘧原蟲環(huán)狀體為陽性診斷。 根據(jù)治療方法將患者分為蒿甲醚組(n ＝45)、復(fù)方磷酸萘酚喹片組(n ＝31)及復(fù)方雙氫青蒿素片組(n ＝32)。 蒿甲醚組中，男性42 例，女性3 例；平均年齡(32.5±9.9)歲；瘧疾病史5 例；癥狀:發(fā)熱45 例，寒戰(zhàn)38 例，頭痛38 例，惡心21 例，嘔吐17 例。 復(fù)方磷酸萘酚喹片組中，男性27 例，女性4 例；平均年齡(27.4 ±3.5)歲；瘧疾病史9 例；癥狀:發(fā)熱31 例，寒戰(zhàn)26 例，頭痛25 例，惡心22 例，嘔吐22 例。 復(fù)方雙氫青蒿素片組中，男性29 例，女性3 例；平均年齡(32.7 ±10.9)歲；瘧疾病史6 例；癥狀:發(fā)熱32 例，寒戰(zhàn)22 例，頭痛26 例，惡心5 例，嘔吐8 例。 3 組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)，具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 蒿甲醚組:第1 次劑量給予160 mg 肌肉注射，次日80 mg 肌肉注射，連續(xù)使用2 ~3 d。 復(fù)方雙氫青蒿素片組:每片含雙氫青蒿素32 mg、磷酸哌喹320 mg、甲氧芐啶90 mg，首劑2 片，6、24、32 h 分別服用2 片。 復(fù)方磷酸萘酚喹片組:每片含萘酚喹50 mg、青蒿素125 mg，頓服8 片(總量含萘酚喹400 mg，青蒿素1 000 mg)。 3 組患者在進(jìn)行抗瘧藥治療的同時積極進(jìn)行臨床癥狀干預(yù)，以降溫、補充液體量及維持電解質(zhì)平衡等綜合治療為主。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)包括患者的發(fā)熱持續(xù)時間、癥狀持續(xù)時間及住院時間。 次要觀察指標(biāo)為肝、腎功能的檢驗結(jié)果，肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)；腎功能指標(biāo)包括尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及四分之一間距表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗。 計數(shù)資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者發(fā)熱持續(xù)時間及癥狀持續(xù)時間比較 108 例惡性瘧疾患者均治愈出院。 3 組患者發(fā)熱持續(xù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。 復(fù)方雙氫青蒿素片組治療后患者的癥狀持續(xù)時間明顯短于篙甲醚組，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見圖1。

圖1 3 種藥物治療惡性瘧疾患者發(fā)熱持續(xù)時間和癥狀持續(xù)時間比較

2.2 3 組患者住院時間比較 復(fù)方磷酸萘酚喹片組和復(fù)方雙氫青蒿素片組患者的住院時間明顯短于蒿甲醚組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)。 而復(fù)方磷酸萘酚喹片組和復(fù)方雙氫青蒿素片組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。 見圖2。

圖2 3 組患者住院時間比較

2.3 3 組患者肝、腎功能指標(biāo)比較 復(fù)方磷酸萘酚喹片組治療1 ~2 d 及3 d 時的ALT 均高于治療后5 ~6 d，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 蒿甲醚組及復(fù)方雙氫青蒿素片組藥物治療后的ALT 在組內(nèi)各時間點比較及組間同一時間點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 復(fù)方磷酸萘酚喹片組治療1 ~2 d 時的AST 高于治療后5 ~6 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 蒿甲醚組及復(fù)方雙氫青蒿素片組藥物治療后的AST 組內(nèi)各時間點比較及組間同一時間點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見圖3。 3 組患者的腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見圖4。

圖3 3 組患者肝功能指標(biāo)比較(a.ALT；b.AST)

圖4 3 組患者腎功能指標(biāo)比較(a.BUN；b.Cr)

3 討論

據(jù)報道，全球瘧疾患者主要分布在非洲(94.6%)、中東(2.4%)、東南亞(2.1%)地區(qū)[7]。 而中國維和部隊執(zhí)行的4 個聯(lián)合國任務(wù)區(qū)中，有3 個位于非洲。 這些任務(wù)區(qū)均是瘧疾高發(fā)地區(qū)，蚊蟲帶瘧率高，且以惡性瘧疾為主[8-9]。 瘧疾兇險發(fā)作及病死率嚴(yán)重影響維和官兵身心健康[10]。 抗瘧藥是防治瘧疾的重要手段。 常用的治療藥物是青蒿素及其衍生物。 目前，馬里維和任務(wù)區(qū)常用的抗瘧藥有蒿甲醚、復(fù)方磷酸萘酚喹片、復(fù)方雙氫青蒿素片。 蒿甲醚即甲基還原青蒿素，是我國自主研發(fā)的高效速效抗瘧藥，作為傳統(tǒng)經(jīng)典治療惡性瘧疾藥物，其療效已經(jīng)得到充分認(rèn)可[11]。 復(fù)方磷酸萘酚喹片是一種由磷酸萘酚喹、青蒿素組成的復(fù)方藥物，適用于惡性瘧、間日瘧的治療。 復(fù)方雙氫青蒿素片含雙氫青蒿素、哌喹、甲氧芐啶，用于治療維和任務(wù)區(qū)惡性瘧、間日瘧和三日瘧等各類瘧疾病[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱是惡性瘧疾的典型臨床表現(xiàn)，所有患者均有發(fā)熱癥狀，使用3 種藥物治療后患者體溫均能降至正常，但3 種藥物對患者發(fā)熱持續(xù)時間的影響無統(tǒng)計學(xué)差異。從臨床癥狀持續(xù)時間看，復(fù)方雙氫青蒿素片組比篙甲醚治療組效果好，能明顯縮短患者的癥狀持續(xù)時間；而復(fù)方磷酸萘酚喹片組的臨床癥狀持續(xù)時間雖略低于篙甲醚組，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。 本研究結(jié)果還顯示，復(fù)方類抗瘧藥與單方類抗瘧藥比較，能明顯縮短惡性瘧疾患者的住院時間。 這提示，臨床單方和復(fù)方類抗瘧藥對惡性瘧疾治療均有效，盡管對發(fā)熱持續(xù)時間影響的差異不大，但復(fù)方雙氫青蒿素片能明顯縮短臨床癥狀持續(xù)時間和住院時間。

本研究肝功能指標(biāo)分析顯示，3 種藥物中復(fù)方磷酸萘酚喹片使用1 ~2 d 時ALT、AST 指標(biāo)最高，尤其是ALT 指標(biāo)影響明顯；然而，藥物使用時間>5 d 時，ALT、AST 指標(biāo)均明顯下降。 復(fù)方雙氫青蒿素片使用1 ~2 d 時對肝功能影響小，而隨著藥物使用時間的延長，對肝功能影響較大，ALT、AST水平呈明顯上升趨勢。 蒿甲醚對肝功能的影響波動最小，復(fù)方磷酸萘酚喹片在使用1 ~2 d 時對肝功能指標(biāo)有一過性影響。 復(fù)方雙氫青蒿素片雖能明顯縮短臨床癥狀持續(xù)時間和住院時間，但隨著藥物使用時間的延長，該藥對肝功能影響較大，建議在單獨或聯(lián)合用藥時，盡量縮短復(fù)方雙氫青蒿素片使用時間，尤其是肝功能不好的患者應(yīng)避免長期使用，以減輕對肝功能的影響。 如經(jīng)過臨床綜合評估，患者需要使用藥物治療時間>3 d，可選擇篙甲醚和復(fù)方磷酸萘酚喹片，不良反應(yīng)較小[14]。 本研究結(jié)果顯示，3 種抗瘧藥對惡性瘧疾患者腎功能的影響無統(tǒng)計學(xué)差異。

近年來，輸入性瘧疾已成為我國消除瘧疾的主要威脅[15]。 維和任務(wù)區(qū)多部署于瘧疾流行的非洲地區(qū)，維和醫(yī)療人員積累了部分不同藥物治療惡性瘧疾的臨床效果，為維和地區(qū)和國內(nèi)惡性瘧疾用藥治療提供臨床數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，復(fù)方雙氫青蒿素片能明顯縮短惡性瘧疾患者的臨床癥狀持續(xù)時間和住院時間，但隨著藥物使用時間的延長，該藥對肝功能影響較大，肝功能較差的患者應(yīng)避免長期使用；需要持續(xù)藥物治療時間>3 d 時可選擇篙甲醚和復(fù)方磷酸萘酚喹片，不良反應(yīng)小。 惡性瘧疾治療應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、身體各器官機(jī)能、藥物治療效果和不良反應(yīng)等情況進(jìn)行綜合評估，合理選擇單藥治療或者聯(lián)合藥物治療。