河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

武曉妹 董葉朋 何宇川 張 宇 趙 青 王 剛(石家莊 050011)

提要 目的：探究滋腎生血方治療維持性血液透析(MHD)腎性貧血(RA)的療效以及對(duì)鐵調(diào)素、血脂等指標(biāo)的影響。方法：將80例MHD腎性貧血患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組(40例)和西藥組(40例)，西藥組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人促紅素注射液(EPO)注射，中藥組在西藥組基礎(chǔ)上加服滋腎生血方，療程為8周。比較2組總有效率及貧血指標(biāo)[血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(HCT)]、鐵代謝指標(biāo)[血清鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調(diào)素(Hep)]、血脂指標(biāo)[甘油三酯 ( TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、肝功能、腎功能的差異。結(jié)果：中藥組總有效率為89.47%(34/38)顯著高于對(duì)照組的 76.92%(30/39)，P<0.05。治療前2組中醫(yī)證候積分差異均無(wú)顯著性(P>0.05)；治療后中藥組中醫(yī)證候積分顯著低于西藥組(P<0.05)。治療前2組間各項(xiàng)指標(biāo)水平差異均無(wú)顯著性(P>0.05)；2 組治療8周后TG、TC、LDL-C、Hep均降低，Hb、HCT、TSAT均升高，且中藥組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況優(yōu)于西藥組 (P<0.05) ；2組肝腎功能治療前后未見(jiàn)明顯變化。結(jié)論：滋腎生血方聯(lián)合促紅素治療MHD腎性貧血患者臨床療效確切，在改善鐵代謝，調(diào)節(jié)血脂方面較單純使用促紅素更有優(yōu)勢(shì)，能更好的改善患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

維持性血液透析(MHD)是終末期腎臟病(ESRD)患者延長(zhǎng)生存時(shí)間最重要的干預(yù)手段，血液透析會(huì)清除患者體內(nèi)部分毒素、水液的蓄積，短時(shí)間內(nèi)改善患者臨床癥狀，但長(zhǎng)期慢性腎臟病(CKD)所帶來(lái)的若干并發(fā)癥如腎性貧血(RA)、脂質(zhì)代謝紊亂等會(huì)影響患者的治療效果及生存質(zhì)量。RA的發(fā)生主要認(rèn)為與促紅細(xì)胞生成素生成不足和鐵代謝紊亂有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂通過(guò)破壞腎功能及引發(fā)炎癥反應(yīng)兩方面也參與了RA的發(fā)生[1]。目前臨床上主要予注射促紅細(xì)胞生成刺激劑治療RA，一方面長(zhǎng)時(shí)間使用促紅細(xì)胞生成刺激劑會(huì)出現(xiàn)血液黏稠度增加，血栓形成等副作用，增加心血管不良事件發(fā)生率，同時(shí)其療效受到微炎癥狀態(tài)、重組人促紅素注射液(EPO)抵抗等影響[2]，具有一定局限性。根據(jù)多年臨床實(shí)踐中西醫(yī)結(jié)合治療MHD患者RA優(yōu)勢(shì)明顯，一方面滋腎生血方可以一定程度上減輕EPO帶來(lái)的不良反應(yīng)，一方面從患者腎精虧損，濁毒內(nèi)生的病機(jī)出發(fā)，填精補(bǔ)髓、降濁解毒，改善血液微環(huán)境。筆者以應(yīng)用此方為基礎(chǔ)觀察并研究其對(duì)MHD患者貧血的療效及對(duì)血脂、鐵代謝等指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年5月就診于河北省中醫(yī)院腎病科門診及病房的80例MHD腎性貧血患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為中藥組與西藥組，每組各40例。(1)中藥組男25例，女15例；平均年齡(39.97±6.53)歲；平均透析時(shí)間(19.68±7.26)月；原發(fā)?。郝阅I小球性腎炎20例，糖尿病腎病9例，高血壓腎損害6例，慢性間質(zhì)性腎炎4例，多囊腎1例。(2)西藥組男21例，女19例；平均年齡(41.85±7.77)歲；平均透析時(shí)間(19.79±7.76)月；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎18例，糖尿病腎病8例，高血壓腎損害9例，慢性間質(zhì)性腎炎4例，多囊腎1例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組患者在年齡、性別、透析時(shí)間、原發(fā)病等方面具有可比性(P>0.05)，可進(jìn)行對(duì)照研究。本研究經(jīng)河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào)：2019-KY-140)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在20～60歲之間；(2)西醫(yī)診斷參考《2012年KDIGO指南》[3]CKD 5期，即eGFR(估算腎小球過(guò)濾率)<15 mL/( min·1.73 m2) ，同時(shí)需行MHD治療(透析時(shí)間>6個(gè)月)；(3) 血紅蛋白(Hb)在70～110 g/L；(4)中醫(yī)辨證參照《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[4]腎精虧損，濁毒內(nèi)生證。主癥：眼瞼、指甲蒼白，心悸頭暈，腰膝痠耎，倦怠乏力。次癥：面色晦黯，惡心嘔吐，肢體困重。舌脈：舌質(zhì)黯淡、苔白或厚膩，脈沉細(xì)或細(xì)澀。主癥3項(xiàng)及次癥1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷；(5)簽署知情同意書(shū)；(6)病情平穩(wěn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)口服羅沙司他、使用靜脈鐵劑或反復(fù)輸血者；(2)哺乳或妊娠期婦女；(3)近1月內(nèi)合并未能控制的嚴(yán)重疾?。喝缒[瘤、反復(fù)發(fā)作的感染、出血、嚴(yán)重過(guò)敏、心腦血管疾病等；(4)有反復(fù)的電解質(zhì)紊亂如：高鉀血癥等，未能糾正者；(5)精神病等配合不佳的患者。

1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者中途主動(dòng)退出者；(2)入組患者依從性較差或發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；(3)脫落病例數(shù)不超過(guò)總例數(shù)20%。

1.3 治療方法 2組均予基礎(chǔ)治療加對(duì)癥治療。

1.3.1 西藥組：在此基礎(chǔ)上予重組人促紅素注射液(環(huán)爾博，北京四環(huán)生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20083023)靜脈注射(3 000～10 000)IU/d，且根據(jù)Hb上升情況調(diào)整使用劑量；給予琥珀酸亞鐵片(速力菲，金陵藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930005)餐后口服，0.2 g，日2次，同時(shí)按需給予葉酸片、維生素B12、維生素C口服。

1.3.2 中藥組：在西藥組治療基礎(chǔ)上給予滋腎生血方中藥口服，藥物組成如下：熟地黃12 g，鹿角膠10 g，當(dāng)歸15 g，黃芪20 g，阿膠10 g，生大黃6 g，蒼術(shù)12 g，水蛭粉3 g。服用方法：神威配方顆粒，每日1劑，早晚沖服(沖服用水量視患者水腫情況而定)，療程8周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察比較2組的治療有效率及治療前后的中醫(yī)證候積分、Hb、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血清鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調(diào)素(Hep)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]制定MHD腎性貧血患者腎精虧虛、濁毒內(nèi)生證的中醫(yī)證候分級(jí)量化表，比較2組治療后患者的證候效果。標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為臨床顯效、有效及無(wú)效。(1)顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；(2)有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；(3)無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

最終中藥組完成治療38例(脫落2例)，西藥組完成39例(脫落1例)。

2.1 2組臨床總有效率情況 治療8周后，中藥組總有效率89.47%，西藥組總有效率76.92%，中藥組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2 2組中醫(yī)證候積分情況比較 治療前2組中醫(yī)證候積分差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，治療8周后中藥組中醫(yī)證候積分顯著低于西藥組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 2組中醫(yī)證候積分值比較 分)

2.3 2組血常規(guī)及鐵代謝指標(biāo)情況比較 治療前2組 Hb、HCT、SF、TSAT、Hep水平差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。治療8周后中藥組 Hb、HCT、TSAT 水平均高于西藥組(P<0.05),治療后中藥組Hep水平顯著低于西藥組(P<0.05)，西藥組治療后TSAT、Hep較治療前差異無(wú)顯著性(P>0.05)，2組治療后SF均有所下降，且中藥組優(yōu)于西藥組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后貧血及鐵代謝指標(biāo)比較

2.4 2組血脂情況比較 治療前2組TG、TC、LDL-C 水平差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，治療8周后2組患者TG、TC、LDL-C均較前降低(P<0.05) ，且中藥組血脂指標(biāo)改善情況優(yōu)于西藥組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血脂情況比較

2.5 安全性指標(biāo) 治療前后2組肝功能、腎功能比較均未見(jiàn)明顯變化。

3 討論

腎性貧血(RA)是維持性血液透析(MHD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，既影響MHD患者的治療效果，還是增加心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。EPO是治療RA的一線用藥，但長(zhǎng)期應(yīng)用EPO出現(xiàn)的藥物安全性問(wèn)題(如高血壓、血液黏稠度增加、血栓形成等)、部分患者出現(xiàn)的EPO抵抗等都導(dǎo)致了RA的治療達(dá)標(biāo)率不理想[2]。

中醫(yī)學(xué)無(wú)RA的病名，臨床上患者以氣短乏力、唇甲色淡、面色晦黯為主要癥狀，故將其歸為“虛勞”“血?jiǎng)凇钡确懂?，中醫(yī)認(rèn)為，精血同源，精可化血，《諸病源候論·虛勞精血出候》中便提到“腎藏精，精者，血之所成也”，即腎精乃生血之本，若腎精虧虛則氣血生化無(wú)源，濁毒作為慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展過(guò)程中的致病因素及病理產(chǎn)物，使得病情纏綿難愈[5]。滋腎生血方是河北省中醫(yī)院腎病科治療RA的效驗(yàn)方，具有滋腎填精、解毒降濁的功效[6]。方中重用熟地黃填精益髓、滋陰養(yǎng)血，鹿角膠益腎強(qiáng)精、壯陽(yáng)活血，取“善補(bǔ)陰者陽(yáng)中求陰”之意，兩者滋腎填精、培元固本共為君藥；現(xiàn)代藥理研究顯示熟地黃、鹿角膠可有效增強(qiáng)骨髓造血功能，增強(qiáng)肌體免疫力。臣以補(bǔ)血上品之阿膠，可滋陰補(bǔ)血、止血，養(yǎng)血活血之當(dāng)歸，補(bǔ)氣行血之黃芪，后2藥取當(dāng)歸補(bǔ)血湯補(bǔ)氣以生血之意；現(xiàn)代藥理研究證實(shí)黃芪-當(dāng)歸合用除改善貧血還可通過(guò)影響血清中血脂含量、降低血液黏度，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[7]；三藥合用一方面補(bǔ)血活血，補(bǔ)而不滯，一方面行血攝血，行而不傷;另實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)黃芪有EPO樣作用，可刺激造血干細(xì)胞增殖與分化，增加外周血細(xì)胞數(shù)量[8]，當(dāng)歸多糖還能夠抑制血清鐵調(diào)素(Hep)的分泌，提高血清鐵含量，為血液的生成提供充足的造血原料[9]。蒼術(shù)、大黃、水蛭為佐藥，蒼術(shù)健脾燥濕，大黃破血化瘀、瀉濁解毒，水蛭通絡(luò)化瘀，三藥合用祛濕瀉濁、化瘀通絡(luò)；現(xiàn)代藥理研究顯示蒼術(shù)、大黃有抑菌抗炎作用，兩藥合用可改善血透患者長(zhǎng)期存在的微炎癥狀態(tài)，此外實(shí)驗(yàn)研究示大黃素通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)可調(diào)節(jié)血脂，改善血液黏稠狀態(tài)[10]。全方攻補(bǔ)兼施，共奏益腎填精、生血化濁之功效。

本研究入組的患者除了Hb、HCT的降低，還伴隨Hep的升高，證實(shí)了RA與Hep表達(dá)上調(diào)有關(guān)。同時(shí)本研究入組患者存在高血清鐵蛋白-低血紅蛋白，揭示了透析病人體內(nèi)鐵儲(chǔ)存充足，鐵利用障礙這一問(wèn)題，其機(jī)制推測(cè)與患者長(zhǎng)期透析誘發(fā)的微炎癥狀態(tài)及Hep水平較高引起的鐵代謝紊亂相關(guān)，Hep是肝臟合成的一種蛋白，通過(guò)與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合發(fā)揮其功能，對(duì)反映肌體功能性鐵缺乏有重要意義，彌補(bǔ)了臨床常用鐵缺乏指標(biāo)的不足(SF反映肌體鐵儲(chǔ)備能力，TSAT反映肌體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)能力)[11-12]。經(jīng)滋腎生血方治療后中藥組SF的降低，考慮與該方提高體內(nèi)儲(chǔ)存鐵的利用有關(guān)，且推測(cè)與下調(diào)MHD患者血脂指標(biāo)，進(jìn)而改善患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)有關(guān)。綜上，中藥組患者經(jīng)重組人紅細(xì)胞生成刺激劑聯(lián)合滋腎生血方干預(yù)治療后，相較于西藥組單純使用西藥治療，在改善鐵代謝-提高體內(nèi)鐵利用方面，效果更為明顯。

MHD患者常常并發(fā)脂質(zhì)代謝異常,其機(jī)制可能為：(1)過(guò)度糾正貧血(Hb>130 g/L)使得血液黏稠度增加；(2)常規(guī)血液透析無(wú)法有效清除微蛋白球等大分子物質(zhì)，脂質(zhì)及部分毒素?zé)o法正常代謝，引發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂及微炎癥狀態(tài)[13-14]；(3)長(zhǎng)期血液透析加肝素抗凝處理致大量蛋白酶消耗丟失，容易誘發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]RA與血脂代謝紊亂有關(guān)，TC與 Hb存在正相關(guān),LDL-C 與 Hb呈負(fù)相關(guān),機(jī)制可能為脂質(zhì)代謝紊亂通過(guò)引發(fā)微炎癥及氧化應(yīng)激，進(jìn)而破壞腎功能，使肌酐清除率下降，血肌酐升高，進(jìn)而發(fā)生貧血。另一項(xiàng)研究[17]證實(shí)Hb與血肌酐倍增呈線性相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示滋腎生血方治療8周后Hb提高的同時(shí)，血脂相關(guān)指標(biāo)(TG、TC、LDL-C)水平有明顯的下調(diào)改善，可能與方中大黃、黃芪、當(dāng)歸等中藥的調(diào)脂作用相關(guān)。因此早期干預(yù)調(diào)節(jié)血脂對(duì)于保護(hù)腎功能，改善終末期腎臟病(ESRD)伴RA患者至關(guān)重要。

綜上，滋腎生血方聯(lián)合EPO較單純EPO可以更有效的減輕RA患者癥狀，提高RA治療達(dá)標(biāo)率，其機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)Hep的干預(yù)，糾正了肌體鐵代謝紊亂，從而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成有關(guān)。同時(shí)觀察到，通過(guò)滋腎生血方治療患者血脂指標(biāo)也有了改善，推測(cè)血脂與RA之間存在聯(lián)系，但考慮此研究時(shí)間短、樣本量小，二者間的確切關(guān)系及機(jī)制尚待進(jìn)一步臨床研究。