宋帆 唐新龍 程鳳先 童慶好

皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院精神科，安徽六安 237010

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）伴發(fā)抑郁癥的發(fā)生率為10%～62%[1-2]，抑郁癥會降低AD 患者生活質(zhì)量，且加重其認(rèn)知功能障礙[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRIS）對治療AD 患者伴發(fā)抑郁癥 狀無效[5-6]，HTA-SADD 研究[6]顯示，舍曲林不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑。DIADS 研究[7]顯示，舍曲林治療AD 伴發(fā)重度抑郁癥患者有效率高于安慰劑，安全性與其相似?；赟SRIS 治療AD 伴發(fā)抑郁癥患者的有效性和安全性尚存在爭議。因此，本研究進(jìn)行meta 分析旨在明確SSRIS 治療AD 伴發(fā)抑郁癥患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究類型：隨機(jī)對照研究；②研究人群：AD 伴發(fā)抑郁癥患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用SSRIS 治療，對照組采用安慰劑；④結(jié)局指標(biāo)，有效性：有效率、康奈爾癡呆抑郁量表（Cornell scale for depression in dementia，CSDD）評分、簡易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state examination，MMSE）評分，安全性：不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文章、無法獲取所需數(shù)據(jù)；②使用其他抗抑郁藥做對照組。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)。中文關(guān)鍵詞：5-羥色胺再攝取抑制劑、舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、阿爾茨海默病、癡呆、抑郁癥。英文關(guān)鍵詞：selective serotonin reuptake inhibitors、SSRIS、sertraline、escitalopram、citalopram、fluoxetine、Alzheimer disease、AD、dementia、depression。檢索時限均從建庫至2021 年5 月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者分別獨(dú)立篩選排除納入文獻(xiàn)，然后提取納入研究的基本信息、結(jié)局指標(biāo)等信息。交叉核對，如遇分歧，通過討論或與第三方協(xié)商解決。

1.4 偏倚風(fēng)險評估

由2 名研究者依據(jù)Cochrane 手冊5.1.0 推薦的隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，并交叉核對結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)性變量采用均數(shù)（mean deviation，MD）。根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小。無異質(zhì)性或異質(zhì)性?。≒ ≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性大（P ＜0.1，I2＞50%），分析異質(zhì)性來源，排除明顯異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢索582 篇文獻(xiàn)，PubMed 358 篇，Embase106 篇，中國知網(wǎng)49 篇，萬方數(shù)據(jù)庫52 篇，維普網(wǎng)17 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后453 篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要初篩獲得文獻(xiàn)22 篇；對剩余的文獻(xiàn)閱讀全文復(fù)篩去除15 篇，最終納入文獻(xiàn)7 篇[7-13]。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評估

共納入438 例患者，納入研究的基本特征見表1。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖1～2。

表1 納入研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險匯總

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效率 納入3 篇文獻(xiàn)[7，9，12]，共216 例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2=72%，P=0.03），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果顯示：兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.33，95%CI：0.69～7.91，P=0.17）。見圖3。

圖3 兩組有效率比較的meta 分析

2.3.2 CSDD 評分 納入3 篇文獻(xiàn)[7，8，11]，共135 例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2=82%，P=0.004），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果顯示：兩組CSDD 評分 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.52，95%CI：-6.19～1.15，P=0.18）。見圖4。

圖4 兩組康奈爾癡呆抑郁量表評分比較的meta 分析

2.3.3 MMSE 評分 納入4 篇文獻(xiàn)[7，10-12]，共211 例患者。各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.68），故采用固定效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果顯示：兩組MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.30，95%CI：-0.82～1.41，P=0.60）。見圖5。

2.3.4 不良反應(yīng) 納入5 篇文獻(xiàn)[7，8，11-13]，共283 例患者。各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果顯示：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.21，95%CI：0.65～2.26，P=0.55）。見圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的meta 分析

2.4 敏感性分析

對結(jié)局指標(biāo)為有效率和CSDD 評分的研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，刪除Lyketsos 等[7]研究，無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.50），結(jié)果顯示：兩組有效率（OR=1.21，95%CI：0.65～2.28，P=0.55）和CSDD 評分（MD=-0.45，95%CI：-1.76～0.86，P=0.50）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

meta 分析結(jié)果顯示，SSRIS 治療AD 伴發(fā)抑郁癥患者的有效性和安全性與安慰劑相當(dāng)。有研究表明，AD 伴發(fā)抑郁癥的病理生理學(xué)特征可能與原發(fā)性抑郁癥有所不同[14]，目前沒有足夠證據(jù)證實(shí)AD 患者接受SSRIS 治療單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的病理學(xué)改變[15-16]，因此，可以解釋SSRIS 治療AD 伴發(fā)抑郁癥效果不顯著的原因。有證據(jù)顯示[17-19]，對于合并抑郁癥的AD 高危人群使用抗抑郁藥加膽堿酯酶抑制劑治療可能改善病情。且有研究發(fā)現(xiàn)非藥物干預(yù)治療可有效減輕AD 患者的抑郁癥狀[20-25]。因此，對于AD 伴發(fā)抑郁癥患者可采取非藥物干預(yù)、膽堿酯酶抑制劑與抗抑郁藥聯(lián)合治療。

本研究的局限性：①研究納入樣本量少；②實(shí)驗(yàn)組和對照組男女比例差異較大，且各研究間年齡差異較大；③部分研究抗抑郁評分標(biāo)準(zhǔn)不一致，導(dǎo)致其有效率評價有差別；④療程和AD 程度不同。以上因素均會影響結(jié)果的可靠性。

綜上所述，SSRIS 治療AD 伴發(fā)抑郁癥患者的有效性和安全性與安慰劑相當(dāng)。受納入研究數(shù)量和樣本量的限制，還需多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證。