劉鵬 胡亞婕 孟令瀅 劉洋 徐彬

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院 163319)

肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin,MSTN）主要表達(dá)于肌肉組織，是一種特異性肌肉質(zhì)量調(diào)節(jié)因子，參與哺乳動(dòng)物骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控[1]。當(dāng)MSTN 遺傳缺失或突變時(shí)，小鼠和人的骨骼肌質(zhì)量顯著增加、肌肉肥大[2]。此外，MSTN 也被報(bào)道參與心臟病理、葡萄糖和脂質(zhì)代謝及某些疾病后期骨骼肌萎縮[3-4]。因此，本文主要就當(dāng)前MSTN 的相關(guān)研究，對(duì)其在肌肉生長(zhǎng)、能量代謝和相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制做一全面、系統(tǒng)的綜述。

1 MSTN 與肌肉生長(zhǎng)

MSTN 屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor -β，TGF-β）超家族，雖與TGF-β 家族其他成員的同源性很低，但在結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路和功能上與TGF-β家族有許多相似之處（圖1A）[5]。轉(zhuǎn)錄翻譯后的無生物活性MSTN 前體蛋白仍需經(jīng)2 次蛋白酶切才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锕δ艿某墒斓鞍?，這是一個(gè)多步水解過程（圖1B）[6]。MSTN 信號(hào)主要是通過TGF-β/activin/nodal 途徑發(fā)揮其生理學(xué)功能，詳細(xì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如圖1C[7-8]。MSTN 是肌肉生成和出生后早期骨骼肌生長(zhǎng)的主要調(diào)節(jié)劑，其通過激活骨骼肌組織內(nèi)肌分化因子的轉(zhuǎn)錄活化來抑制肌細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育，從而對(duì)肌纖維的形成產(chǎn)生影響[5]。MSTN 基因缺失小鼠比目魚肌中的快肌纖維比例顯著上升，并且在趾長(zhǎng)伸肌中，肌纖維從氧化供能型轉(zhuǎn)向糖酵解型[9]。研究發(fā)現(xiàn)，MSTN 基因5′調(diào)控區(qū)序列多態(tài)性影響豬的早期骨骼肌和骨骼發(fā)育，且MSTN 表達(dá)上升，骨骼肌迅速發(fā)育[10]。由于MSTN 對(duì)骨骼肌早期生長(zhǎng)具有重要調(diào)節(jié)作用，MSTN 基因缺失或蛋白表達(dá)降低會(huì)導(dǎo)致肌肉肥大，從而形成“雙肌”現(xiàn)象[11]。但MSTN 過量，同樣對(duì)骨骼肌的增殖分化及生長(zhǎng)發(fā)育有阻礙作用[12]。過量的MSTN 會(huì)導(dǎo)致IGF-1/AKT/PI3K 信號(hào)受損，從而使FoxO1 激活增強(qiáng)[13]。過量的MSTN 信號(hào)以依賴轉(zhuǎn)錄因子Smad 3 的方式激活FoxO1 和萎縮素，介導(dǎo)泛素-蛋白酶體途徑的關(guān)鍵肌肉特異性蛋白降解，造成肌肉萎縮[14]。而運(yùn)動(dòng)能減輕MSTN 過量表達(dá)所引起的肌肉萎縮現(xiàn)象，如有氧和力量運(yùn)動(dòng)顯著減弱MSTN 的表達(dá)，并對(duì)肌肉萎縮有恢復(fù)作用[15]。

圖1 MSTN 蛋白結(jié)構(gòu)、成熟過程和調(diào)控骨骼肌質(zhì)量信息通路

2 MSTN 與能量代謝

2.1 MSTN 與脂肪沉積

MSTN 是肌肉內(nèi)脂肪沉積的潛在調(diào)節(jié)劑，可以影響機(jī)體脂質(zhì)代謝，通過抑制脂肪沉積而減少肥胖[16-17]。瘦素缺陷型肥胖小鼠和高脂肪飲食的野生小鼠肌肉和脂肪組織中MSTN 的mRNA 和蛋白水平增加[18]。此外，MSTN 可抑制前脂肪細(xì)胞的分化。MSTN 抑制IGF-1/AKT/PI3K 信號(hào)通路，提高FoxO1活性，從而阻礙前脂肪細(xì)胞分化[19]。有研究表明，在分化的3T3L1 前脂肪細(xì)胞給予重組MSTN 后，脂肪形成受到抑制[20]。同樣，MSTN 可以抑制BMP-7 誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化，從而抑制脂肪沉積[8]。因此，MSTN 可以通過抑制脂肪細(xì)胞分化，引起脂質(zhì)合成障礙，從而減少脂肪沉積。而將MSTN 基因敲除會(huì)導(dǎo)致脂肪沉積率下降。將牛肌肉衛(wèi)星細(xì)胞中MSTN 過表達(dá)或敲降，脂肪相關(guān)基因的表達(dá)均顯示由脂肪合成與脂肪分解的平衡向脂肪分解方向移動(dòng)[21]。這些研究表明，MSTN 的過度表達(dá)和變異都會(huì)導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)存減少，但其調(diào)控機(jī)制并不相同。目前關(guān)于MSTN 對(duì)脂肪合成及分解的作用機(jī)制知之甚少，有待進(jìn)一步研究。

2.2 MSTN 與葡萄糖代謝

MSTN 與葡萄糖代謝之間存在密切關(guān)系，現(xiàn)有研究主要集中在MSTN 與胰島素抵抗、葡萄糖運(yùn)載體蛋白4 等[22-23]。在產(chǎn)生胰島素抵抗的人體內(nèi)，血液及骨骼肌中的MSTN 蛋白含量明顯上升[22]。在過表達(dá)MSTN 蛋白前肽的小鼠中，MSTN 蛋白活性受到抑制，即使高脂飼喂也未產(chǎn)生顯著性的肥胖及胰島素抵抗，表明MSTN 活性與胰島素抵抗存在一定相關(guān)性[24]。而過表達(dá)MSTN 的CHO 細(xì)胞注入裸鼠腿部能引發(fā)低血糖現(xiàn)象，且隨著濃度的上升，低血糖現(xiàn)象加重，表明MSTN 介導(dǎo)葡萄糖代謝紊亂[23]。胰島素調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)分子AKT 也受到MSTN 調(diào)節(jié)，MSTN 缺陷小鼠AKT 及其磷酸化顯著高于野生型小鼠[25]。此外，MSTN 敲除能顯著提高葡萄糖運(yùn)載體4 的表達(dá)，而葡萄糖運(yùn)載體蛋白的不足會(huì)誘使葡萄糖代謝紊亂與胰島素抵抗[26]。

2.3 MSTN 與蛋白質(zhì)代謝

圖2 MSTN 參與葡萄糖代謝、脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝

MSTN 基因既能參與蛋白質(zhì)合成代謝，也能參與蛋白質(zhì)分解代謝。研究發(fā)現(xiàn)，在MSTN 敲除小鼠和牛中PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路上調(diào)[27]。用MSTN 抑制劑處理新生和成年大鼠，其肌肉中蛋白合成顯著升高。FoxO1 作為調(diào)控分解代謝的重要因子之一，可激活泛素-蛋白酶體及自噬溶酶體途徑。而MSTN 蛋白與其受體ActⅡB 結(jié)合后，抑制PI3K 活性和AKT磷酸化，從而促使FoxO1 入核。FoxO1 進(jìn)入細(xì)胞核后，再激活MuRFl 與atrogin1，使蛋白質(zhì)降解[28]。MSTN 敲除小鼠中atrogin1 含量和泛素-蛋白酶體途經(jīng)的活性顯著低于野生型小鼠[29]。目前，對(duì)MSTN 與自噬溶酶體途徑的關(guān)注較少。此外，C2C12中MSTN 可促進(jìn)自噬小體形成，并促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)[30]。MSTN 也可在體外引起鱒魚肌小管萎縮和蛋白降解相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)[31]。

3 MSTN 與疾病

MSTN 還與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。研究表明，MSTN 在心血管和代謝病理中起重要作用，如心力衰竭、惡病質(zhì)和胰島素抵抗及2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）[32-33]。有研究發(fā)現(xiàn)，T2D 和非肥胖胰島素抵抗患者肌肉組織中MSTN mRNA 水平較高[34]。給正常小鼠外源注射MSTN 也能提高小鼠肌肉和肝臟的胰島素抵抗[22]。以肥胖和T2D 鼠為模型，抑制MSTN 可在一定程度上降低肥胖和糖尿病表型[35]。因此，抑制MSTN 信號(hào)可能是肥胖和糖尿病的一種全新的潛在防治方法。肝硬化、心力衰竭、慢性腎臟疾病、癌癥等疾病通常伴有肌肉萎縮。有研究表明，MSTN 在肝硬化后期表達(dá)升高，機(jī)體骨骼肌萎縮，而肝硬化又因骨骼肌質(zhì)量喪失而加重[36]。這表明，疾病期間的肌肉損失常與循環(huán)MSTN 水平升高有關(guān)。慢性腎臟疾病小鼠肌肉中MSTN 的表達(dá)增加了2～3 倍，而注射抗MSTN 抗體后小鼠的體重和肌肉質(zhì)量下降現(xiàn)象得到緩解[37]。由此可見，抑制MSTN 信號(hào)可以緩解消耗性疾病中伴隨的肌肉萎縮。

4 小結(jié)

MSTN 作為調(diào)節(jié)肌細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化關(guān)鍵蛋白，在骨骼肌中的功能研究已取得相當(dāng)大的進(jìn)展。還有部分研究探討了MSTN 對(duì)脂肪組織的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSTN 可以降低脂肪沉積率。因此，MSTN 與畜禽個(gè)體生長(zhǎng)、發(fā)育和脂肪沉積有重要關(guān)聯(lián)，可以用于改善和調(diào)節(jié)畜禽個(gè)體發(fā)育情況及瘦肉和脂肪比例。當(dāng)動(dòng)物體成肌細(xì)胞和前體脂肪細(xì)胞形成，繼續(xù)成熟分化時(shí)，MSTN 對(duì)肌肉的抑制和脂質(zhì)分解作用機(jī)制與前期作用機(jī)制的差異具有重大的研究意義。此外，MSTN 表達(dá)在很多系統(tǒng)性疾病發(fā)生發(fā)展的過程中起重要作用，通過調(diào)節(jié)MSTN 信號(hào)，可能對(duì)預(yù)防和治療某些疾病及其并發(fā)癥有效。