趙睿婷，宋禮坡，劉彥君，羅鵬生，張培龍,褚燕琦

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院空港醫(yī)院藥劑科 300308>3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100053；4.內(nèi)蒙古烏海市蒙中醫(yī)院藥學(xué)部 016000；5.桂林市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西桂林 541002；6.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京100053)

低白蛋白血癥定義為血清清蛋白低于35 g/L[1]，在外科手術(shù)術(shù)后患者較為常見[2]，發(fā)生率為70%～80%[3]。尤其是外科手術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科的患者，低白蛋白血癥發(fā)生率高達(dá)97%，且重度低白蛋白血癥(血清清蛋白低于25 g/L)的發(fā)生率為68%[4]。國內(nèi)臨床上普遍于術(shù)后給予人血白蛋白來糾正外科術(shù)后低白蛋白血癥，然而人血白蛋白用于外科手術(shù)術(shù)后是否可以改善臨床結(jié)局存在爭議，目前仍無一致的結(jié)論。本研究通過傾向性評(píng)分匹配法(PSM)比較肺癌患者行肺部分切除術(shù)術(shù)后是否補(bǔ)充人血白蛋白，在結(jié)局指標(biāo)總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、日常生活能力評(píng)分的改變、總住院費(fèi)用及藥品費(fèi)用的差異，旨在探討肺癌患者行肺部分切除術(shù)術(shù)后補(bǔ)充人血白蛋白對(duì)臨床結(jié)局的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年 1月1日至 2020 年 12 月31日于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科行肺部分切除術(shù)成人肺癌患者作為研究對(duì)象，回顧性分析其病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為肺癌；(2)接受肺部分切除術(shù)手術(shù)治療；(3)術(shù)前具備完善肺功能檢查結(jié)果；(4)臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡不滿18周歲；(2)臨床資料不完整，缺乏疾病病史、手術(shù)相關(guān)信息或用藥信息等。根據(jù)患者術(shù)后是否使用人血白蛋白，將患者歷分為觀察組和對(duì)照組，觀察組為術(shù)后使用人血白蛋白患者，對(duì)照組為術(shù)后未使用人血白蛋白患者。

1.2 方法

1.2.1收集資料

根據(jù)病歷系統(tǒng)信息，收集兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、既往病史、吸煙史等基本信息，術(shù)后第1天血清清蛋白、血肌酐、總膽紅素(TBIL)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，術(shù)前肺通氣儲(chǔ)備檢查結(jié)果，手術(shù)方式(微創(chuàng)手術(shù)/開胸手術(shù))、術(shù)中出血量等手術(shù)相關(guān)信息，是否合并術(shù)前肺部感染等臨床診斷，以及術(shù)后是否使用人血白蛋白等信息。兩組患者術(shù)后均使用抗生素預(yù)防感染，術(shù)后其他治療措施均相同。

1.2.2傾向性評(píng)分

本研究通過R(4.0.5版本)統(tǒng)計(jì)軟件MatchIt包進(jìn)行PSM，使用logistic回歸模型，卡鉗值設(shè)置為0.03，以1∶3匹配觀察組及對(duì)照組，以平衡兩組間患者基線特征差異所造成的混雜偏倚。均衡的變量包括：年齡，性別，BMI，是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等慢性疾病，是否有吸煙史，術(shù)前是否合并肺部感染，術(shù)前通氣儲(chǔ)備，手術(shù)方式，術(shù)中出血量，術(shù)后第1天血清清蛋白、TBIL、血肌酐水平。

1.2.3臨床結(jié)局指標(biāo)

在平衡了混雜因素后，以總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、日常生活能力評(píng)分改變、總住院費(fèi)用、藥品費(fèi)用為結(jié)局指標(biāo)，評(píng)估肺癌患者行肺部分切除術(shù)術(shù)后補(bǔ)充人血白蛋白對(duì)臨床結(jié)局的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 匹配前觀察組與對(duì)照組臨床基線特征比較

依據(jù)相關(guān)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共入組行肺部分切除術(shù)成人肺癌患者共1 091例，其中術(shù)后使用人血白蛋白患者71例(觀察組)，未使用人血白蛋白患者1 020例(對(duì)照組)。兩組患者基線資料比較顯示11個(gè)變量存在明顯差異。應(yīng)用PSM法，進(jìn)行1∶3匹配，卡鉗值設(shè)置為0.03。匹配后，得到觀察組53例，對(duì)照組135例，匹配后兩組基線特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 匹配前后兩組患者臨床基線特征比較

2.2 匹配后兩組患者臨床結(jié)局比較

觀察組患者術(shù)后住院時(shí)間、總住院時(shí)間均長于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察組患者相比對(duì)照組藥品費(fèi)用更高(P<0.05)。兩組患者日常生活能力評(píng)分改變、總住院費(fèi)用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床結(jié)局比較[M(P25,P75)]

3 討 論

人血白蛋白注射液系健康人的血液中提取分離制成，用于臨床已近80年，使用極為廣泛[5]。因其原料來源的局限性，加之制造成本的增加和醫(yī)用級(jí)白蛋白產(chǎn)量的下降，使得人血白蛋白在全球范圍內(nèi)短缺，其供應(yīng)遠(yuǎn)不能滿足需求[6]。此外，白蛋白價(jià)格昂貴，早已成為醫(yī)療成本的重要負(fù)擔(dān)，因此，其合理用藥水平不僅影響患者醫(yī)療費(fèi)用的高低，也在很大程度上決定該有限資源分配的合理性。

在外科住院患者中，大量的人血白蛋白被用于外科術(shù)后糾正低白蛋白血癥[7]，成為外科術(shù)后的常規(guī)補(bǔ)充，導(dǎo)致人血白蛋白的使用明顯增加。既往多項(xiàng)研究報(bào)道，低白蛋白血癥可以作為病死率及術(shù)后發(fā)病率的獨(dú)立預(yù)測因子[8-11]，且與不良預(yù)后相關(guān)[12-13]。但是目前關(guān)于外科術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充人血白蛋白糾正低白蛋白血癥是否會(huì)更有利于患者臨床結(jié)局缺乏明確的循證依據(jù)支持。本研究通過選取胸科肺部分切除術(shù)術(shù)后肺癌患者，進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，以期提供科學(xué)的證據(jù)，對(duì)肺癌患者行肺部分切除術(shù)術(shù)后補(bǔ)充人血白蛋白的有效性和合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果表明，糾正肺部分切除術(shù)術(shù)后低白蛋白血癥患者的低血清清蛋白水平并沒有改善結(jié)局指標(biāo)，反而增加了藥品費(fèi)用。外科術(shù)后低白蛋白血癥的發(fā)生由多種因素引起且機(jī)制較為復(fù)雜，最主要原因?yàn)槊?xì)血管滲漏增加。此外，出血、分解代謝增加、肝臟合成減少和營養(yǎng)不良都是潛在的原因[14]。大多數(shù)患者無須輸注人血白蛋白或者作其他特殊處理，一般在術(shù)后7 d左右能恢復(fù)到術(shù)前水平[15]。術(shù)后輸注人血白蛋白并不能降低血管通透性、減少血清清蛋白的滲漏，并且輸注的人血白蛋白可能會(huì)增加血清清蛋白的滲漏。且白蛋白的半衰期約為15 d[16]，輸注的人血白蛋白短期內(nèi)并不能分解為合成自身蛋白質(zhì)所需的氨基酸，且人血白蛋白中所含氨基酸種類很不均衡。故外科術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充人血白蛋白，雖然可短暫提高血清清蛋白水平，但對(duì)住院時(shí)間、日常生活能力評(píng)分的改變等指標(biāo)并無決定性作用。因此，不推薦人血白蛋白作為肺癌患者肺部分切除術(shù)術(shù)后的常規(guī)補(bǔ)充。

人血白蛋白一些特殊的作用如增加血漿膠體滲透壓、增加血漿抗氧化和抗炎能力，被循證醫(yī)學(xué)所證實(shí)，并被相關(guān)指南推薦為某些疾病的一線或者二線用藥，如肝硬化患者、重癥感染患者等[17]。2009年的歐洲《免疫球蛋白及白蛋白使用推薦》中指出，僅在重大手術(shù)(肝部分切除大于40%或廣泛腸切除)后，當(dāng)循環(huán)容量恢復(fù)后血清清蛋白水平仍低于20 g/L時(shí)，可以適當(dāng)使用人血白蛋白，而在其他任何手術(shù)后都不推薦早期使用人血白蛋白，并且明確指出不推薦將人血白蛋白用于改善營養(yǎng)狀態(tài)及促進(jìn)術(shù)后切口愈合[18]。文獻(xiàn)報(bào)道，人血白蛋白可適用于任何病因的嚴(yán)重血漿容量不足、暴發(fā)性或亞暴發(fā)性肝衰竭、晚期肝硬化大量腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及其他可因低蛋白血癥而惡化的情況(如敗血癥、擠壓傷和大面積燒傷)[6]。每種疾病都有獨(dú)特的病理生理、血生化特征和特殊的臨床過程，需要復(fù)雜的治療措施。由于每例患者群體的異質(zhì)性，可導(dǎo)致人血白蛋白治療的目標(biāo)不同，在許多情況下，人血白蛋白補(bǔ)充并非不可或缺。醫(yī)療工作者對(duì)人血白蛋白的功效應(yīng)有正確認(rèn)識(shí)，臨床實(shí)踐中要進(jìn)一步規(guī)范人血白蛋白的使用。針對(duì)人血白蛋白的臨床使用范圍廣，復(fù)雜多樣，仍舊需要區(qū)分患者群體。

本研究局限之處在于是單中心回顧性研究，樣本量較小，其結(jié)論有待于多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步論證。