郭瑞瑩，于亞琳，張雪琰，李慧欣，粟裕冬，田丁陽，董 敏，董 波

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南 250014；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心內(nèi)科，山東濟(jì)南 250021）

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）統(tǒng)計(jì)，2017 年全球有4.51 億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045 年，這一數(shù)字將增加到6.93 億［1］。我國作為世界上糖尿病患病率增長最快的國家之一，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)病率急劇增高［2］。慢性T2DM患者可以導(dǎo)致多系統(tǒng)嚴(yán)重的并發(fā)癥［3］，包括腎病、心血管病變、周圍神經(jīng)病變、牙周炎等，給家庭和社會造成了嚴(yán)重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前的研究顯示，2 型糖尿病是一種慢性低水平炎癥狀態(tài)，主要表現(xiàn)為一些非特異性的炎性因子分泌增多、血漿濃度增高，其中包括急性期反應(yīng)蛋白：C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α）、白細(xì)胞介素6（inter-leukin 6，IL-6）、瘦素、脂聯(lián)素，等［4］。多項(xiàng)橫斷面研究提示T2DM 的發(fā)生、發(fā)展與炎癥因子有重要聯(lián)系，炎癥因子可通過參與干擾胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗［5］；同時破壞胰島β 細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足［6］；炎癥因子作用下的糖脂代謝紊亂加劇，促進(jìn)了并發(fā)癥的發(fā)生及T2DM 的發(fā)生、進(jìn)展。最近一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示［7］，糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)事件與血漿炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18）升高及血漿脂聯(lián)素水平下降相關(guān)。

包括有氧運(yùn)動在內(nèi)的生活方式的改變是共識指南中控制T2DM 進(jìn)展的一線手段［8］。同時，有氧運(yùn)動已被認(rèn)為是糖尿病控制血管并發(fā)癥的重要部分［9］。其中，有氧運(yùn)動的抗炎作用最近得到了較多關(guān)注，但研究結(jié)果數(shù)據(jù)并不一致。Jorge［10］研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可以降低糖尿病患者血漿CRP 水平、調(diào)整糖脂代謝紊亂，但對血漿IL-6、TNF-α無明顯影響。而Abd［11］研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動組中血漿CRP、IL-6、TNF-α 水平都有顯著降低?？紤]不同研究對象的特征及樣本量的差異可能會影響結(jié)果，有必要針對此問題對相關(guān)已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行匯總、綜合分析。既往有meta 分析顯示了運(yùn)動對T2DM 人群中炎癥因子水平的作用［12，13］，但目前有氧運(yùn)動干預(yù)對T2DM 患者炎癥因子水平影響作用暫未形成系統(tǒng)性meta 分析。故本文旨在對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，探究有氧運(yùn)動對T2DM 患者多種炎性因子的作用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、CNKI、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021 年9 月，語言為中文或英文，同時檢索文獻(xiàn)所附加的參考文獻(xiàn)。英文關(guān)鍵詞為：“type 2 diabetes”“、”“aerobic exercise”“、“inflammation”等，采用MeSH 主題詞加自由詞的方式檢索。中文關(guān)鍵詞為“2 型糖尿病”“、“有氧運(yùn)動”“、“炎性因子”或“炎癥因子”，根據(jù)數(shù)據(jù)庫的具體要求對主要檢索詞進(jìn)行了擴(kuò)展檢索，如“炎性因子”與“炎癥因子”屬于并列關(guān)系，用“或者”連接。共檢索到615 篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，得到203 篇文獻(xiàn)，通過閱讀摘要排除139篇文獻(xiàn)，最終閱讀原文納入17 篇文獻(xiàn)，其中13 篇英文文獻(xiàn)，4 篇中文文獻(xiàn)，全部為隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomised controlled trial，RCT）（圖1）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取的文獻(xiàn)及研究必須滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)：（1）為隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括有氧運(yùn)動組和對照組，兩組間具有可比性；（2）研究對象為明確診斷的T2DM 患者，不限定有無并發(fā)癥發(fā)生；（3）有氧運(yùn)動干預(yù)時間在4 周以上（含4 周）；（4）同一篇文獻(xiàn)若有多組數(shù)據(jù)之間比較則算作多項(xiàng)研究納入；（5）公開發(fā)表可得到完整數(shù)據(jù)的中、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）1 型糖尿病患者及空腹血糖受損的患者；（2）自身對照試驗(yàn)；（3）動物實(shí)驗(yàn)；（4）綜述/會議摘要/個案研究等；（5）無法得到完整數(shù)據(jù)資料；（6）疑似重復(fù)發(fā)表的或更新的文獻(xiàn)納入數(shù)據(jù)報(bào)告最完整的一項(xiàng)。

1.3 資料提取

對擬納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，2 位研究員分別獨(dú)立自制表格并提取研究文獻(xiàn)，提取內(nèi)容包括：（1）一般資料：第一作者、發(fā)表時間；（2）基線資料：受試者的平均年齡、體重指數(shù)、2 型糖尿病患病時間；（3）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)持續(xù)時間、有氧運(yùn)動的時長、有氧運(yùn)動的頻率及方式；（4）結(jié)局指標(biāo)：CRP、TNF-α、IL-6、脂聯(lián)素、瘦素。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

由兩名研究人員分別獨(dú)立對最終納入的文獻(xiàn)運(yùn)用Cochrane 系統(tǒng)提供的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具從隨機(jī)序列產(chǎn)生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、參與者和有關(guān)人員的盲法（實(shí)施偏倚）、結(jié)果評估的盲法（檢測偏倚）、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)（損耗偏倚）、選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）及其他偏倚7 個方面評價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。如果2 名研究員評價(jià)不一致，則由第3 名研究員進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Cochrane Revman 5.4 軟件，對納入的文獻(xiàn)作系統(tǒng)評價(jià)。本研究納入數(shù)據(jù)全部為連續(xù)變量，采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為合并統(tǒng)計(jì)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型。I2和P值分析各研究間的異質(zhì)性，如統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析；如果統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示研究間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)可能的導(dǎo)致異質(zhì)性的中間變量，采用亞組分析消除異質(zhì)性，最后用森林圖表示出全部結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

中文數(shù)據(jù)庫檢索到62 篇文獻(xiàn)，英文數(shù)據(jù)庫檢索到553 篇，最終納入文獻(xiàn)17 篇，其中英文文獻(xiàn)13 篇，中文文獻(xiàn)4 篇。具體流程見圖1。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

圖1 本研究納入文獻(xiàn)篩選流程Fig1 Flow chart of study screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab1 Basic information of the included study

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

共納入17 篇文獻(xiàn)，其中10 篇文獻(xiàn)研究報(bào)告了隨機(jī)化方法，其余未提及隨機(jī)方法或該方法存在較高風(fēng)險(xiǎn)。沒有文獻(xiàn)實(shí)施雙盲。僅1 篇文獻(xiàn)［11］對臨床評估和實(shí)驗(yàn)室分析報(bào)告采用盲法。在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告中，所有文獻(xiàn)都報(bào)告了預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)，均評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。17 篇文獻(xiàn)的其他偏倚均為評價(jià)為不確定風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)示意圖Fig 2 Percentage of included study that produced the risks of bias

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 血漿CRP 血漿CRP 結(jié)果共納入11 項(xiàng)研究［10，11，14，17，18，20，21，27］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各組間存在異質(zhì)性，且異質(zhì)性較大（P＜0.05，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，與不進(jìn)行有氧運(yùn)動的2 型糖尿病患者相比，進(jìn)行有氧運(yùn)動者的血漿CRP 水平明顯下降［SMD=-1.23，95%CI（-1.79，-0.67），P＜0.05］，見圖3。此研究結(jié)果異質(zhì)性較大，通過亞組分析及敏感性未找到明顯的異質(zhì)性來源。考慮異質(zhì)性可能與測量方式及檢驗(yàn)方式有關(guān)，此結(jié)果有待大樣本多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

圖3 對C 反應(yīng)蛋白（CRP）血漿水平的meta 分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of plasma levels

2.3.2TNF- α TNF- α 結(jié)果共納入4 項(xiàng)研究［10，11，14，28］結(jié)果，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各組間異質(zhì)性較?。≒=0.20，I2=35%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示與不進(jìn)行有氧運(yùn)動的T2DM 患者相比，進(jìn)行有氧運(yùn)動者的血漿TNF-α 水平明顯下降［SMD= - 0.68，95%CI（- 0.95，- 0.42），P＜0.05］，見圖4。

圖4 對TNF-α 血漿水平的meta 分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of TNF-α plasma levels

2.3.3 IL-6 IL-6 結(jié)果共納入7 項(xiàng)研究［10，11，18，23，24，28］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間異質(zhì)性較大（P＜0.05，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，與不進(jìn)行有氧運(yùn)動的T2DM 患者相比，進(jìn)行有氧運(yùn)動者的血漿IL-6 水平明顯下降［SMD=-0.60，95%CI（-1.04，-0.16），P＜0.05］，見圖5?？紤]每周運(yùn)動頻率的高低可能為異質(zhì)性來源，故按照周運(yùn)動頻率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示通過運(yùn)動分組各組間異質(zhì)性較小（P＜0.05，I2＜50%），提高運(yùn)動頻次可能有利于血漿IL-6 水平降低，見圖6。

圖5 對IL-6 血漿水平的meta 分析森林圖Fig5 Meta-analysis forest plot of IL-6 plasma levels

圖6 對IL-6 血漿水平的meta 亞組分析森林圖Fig 6 Subgroup meta-analysis forest plot of of IL-6 plasma levels

2.3.4 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素結(jié)果共納入5 項(xiàng)研究［10，15，20，22］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間異質(zhì)性較?。≒=0.72，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示與不進(jìn)行有氧運(yùn)動的T2MD 患者相比，進(jìn)行有氧運(yùn)動者的血漿脂聯(lián)素水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.09，95%CI（-0.22，0.41），P＞0.05］，見圖7。敏感性分析結(jié)果無明顯改變。因此，認(rèn)為有氧運(yùn)動對血漿脂聯(lián)素水平無明顯改變。

圖7 對脂聯(lián)素血漿水平的meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of adiponectin plasma levels

2.3.5 瘦素 瘦素結(jié)果共納入3 項(xiàng)研究［15，22，25］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間異質(zhì)性較小（P=0.41，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示與不進(jìn)行有氧運(yùn)動的T2DM 患者相比，進(jìn)行有氧運(yùn)動者的血漿瘦素水平明顯下降［SMD=-0.63，95%CI（-0.96，-0.30），P＜0.05］，見圖8。

圖8 對瘦素血漿水平的meta 分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest plot of leptin plasma levels

2.3.6 發(fā)表偏倚 根據(jù)血漿CRP 結(jié)果制作漏斗圖（圖9），結(jié)果顯示可能存在發(fā)表偏倚。

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 9 Publish bias funnel plots

3 討論

現(xiàn)代大量臨床流行病學(xué)研究表明，亞臨床慢性炎癥是T2DM 的特征之一。許多炎癥因子在基線時的高水平加劇了糖尿病患者的進(jìn)程，同時導(dǎo)致了心血管系統(tǒng)等并發(fā)癥的發(fā)生［29］。炎癥及循環(huán)炎性因子水平的增高被認(rèn)為與T2DM 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，一項(xiàng)meta 分析［30］顯示IL-6 和CRP 水平與T2DM 風(fēng)險(xiǎn)的水平顯著關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)已確定白細(xì)胞計(jì)數(shù)［31］、促炎細(xì)胞因子［32］、趨化因子［33］等為T2DM 的有力預(yù)測因子。低度炎癥狀態(tài)還促進(jìn)了動脈粥樣硬化及T2DM 心血管并發(fā)癥的發(fā)生。本文研究了進(jìn)行有氧運(yùn)動和不進(jìn)行有氧運(yùn)動的T2DM 患者體內(nèi)CRP、IL-6、TNF-α、瘦素、脂聯(lián)素的血漿水平變化，因?yàn)橛凶C據(jù)表明血漿CRP、IL-6、TNF-α、瘦素水平在T2DM 發(fā)病中呈正相關(guān)［34，35］，而血漿脂聯(lián)素則是T2DM 進(jìn)程中的保護(hù)性細(xì)胞因子［36］。血漿CRP 可以通過激活NF-κB 導(dǎo)致β 細(xì)胞凋亡胰島素分泌減少，同時促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）［37］，加重了血管炎性反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。IL-6 是一種復(fù)雜多功能的細(xì)胞因子，在肥胖或炎癥狀態(tài)中，IL-6 可能會增強(qiáng)現(xiàn)有的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，并促進(jìn)炎癥的發(fā)生［38］。其可能通過刺激胰島素受體底物1（IRS-1）的絲氨酸殘基磷酸化導(dǎo)致胰島素抵抗［39］，影響胰島素信號傳導(dǎo)過程，并促進(jìn)肝臟合成分泌更多的CRP［40］。TNF-α 是一種主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，已被證明可通過絲氨酸磷酸化IRS-1 和蛋白磷酸酶1（PP-1）激活來破壞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可直接下調(diào)脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4，使其表達(dá)下降，誘發(fā)胰島素抵抗［41］。瘦素、脂聯(lián)素主要由脂肪組織分泌入血，通過調(diào)節(jié)食欲、減少能量攝入量，發(fā)揮重要的代謝作用。然而，肥胖個體中瘦素分泌增多，導(dǎo)致外周瘦素抵抗；同時，過多的瘦素還可以刺激Th 細(xì)胞增殖并產(chǎn)生IL-6 等促炎因子，導(dǎo)致CRP 進(jìn)一步上調(diào)，加重炎癥，形成惡性循環(huán)［42］。而脂聯(lián)素可以發(fā)揮保護(hù)血管功能，包括減少動脈粥樣硬化病變中脂質(zhì)斑塊淋巴細(xì)胞的募集，抑制TNF-α 產(chǎn)生并下調(diào)NF-κB，減少CRP 合成［43］。低脂聯(lián)素和高瘦素與許多代謝性疾病相關(guān)，包括T2DM、多發(fā)性硬化和肥胖癥，并被認(rèn)為是預(yù)測性臨床標(biāo)志物。

有氧運(yùn)動作為一種在足夠的氧氣供應(yīng)下進(jìn)行的強(qiáng)度低、持續(xù)時間長、有節(jié)奏性的體育鍛煉，已被認(rèn)為是糖尿病護(hù)理中預(yù)防微血管/大血管預(yù)后的重要組成部分。在對小鼠進(jìn)行為期8 周的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中的葡萄糖、甘油三酯、TNF-α 與久坐組相比均顯著降低，可能通過抑制NF-κB 通路，使SIRT1 上調(diào)從而減輕了炎癥和代謝功能障礙，延緩了T2DM 患者肝、腎等并發(fā)癥的進(jìn)展［44］。Xu 等［45］研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可以通過抑制NF-κB 信號通路，上調(diào)熱休克因子1（HSF1）和熱休克蛋白70（HSP70 的）表達(dá)，同時下調(diào)核因子κB（NF-κB）以降低全身炎癥反應(yīng)。

本meta 分析研究了有氧運(yùn)動對T2DM 炎癥因子的干預(yù)效果。分析發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可以顯著降低血漿CRP、IL-6、TNF-α、瘦素水平，而對脂聯(lián)素血漿濃度無明顯降低。提示有氧運(yùn)動對于改善2 型糖尿病患者炎癥指標(biāo)、預(yù)防遠(yuǎn)期心腦血管并發(fā)癥有積極意義。

作者貢獻(xiàn)度說明：

郭瑞瑩：負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)提取、文章構(gòu)思和撰寫；張雪琰、于亞琳：負(fù)責(zé)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及輔助數(shù)據(jù)提取；李慧欣、粟裕冬、田丁陽、董敏：輔助對文章及相關(guān)圖表格式修改；董波：負(fù)責(zé)選題、設(shè)計(jì)及審閱。

本文不存在任何利益沖突。