古建輝，李云濤△，王 蒙△，張曉潔

1.成都市第三人民醫(yī)院 胃腸外科(成都 610031)；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室(蚌埠 233000)

流行病學(xué)調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌發(fā)病率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中排名靠前，其病情重、進(jìn)展快，可嚴(yán)重威脅患者生命安全，故需盡早治療。手術(shù)是治療結(jié)腸癌的主要手段，能夠延長患者生存時間。近年來，隨著微創(chuàng)理念不斷深入，腹腔鏡技術(shù)開始在胃腸外科廣泛應(yīng)用，聯(lián)合全腸系膜切除術(shù)已成為近年來研究熱點[2]。由于右半結(jié)腸癌患者結(jié)腸解剖結(jié)構(gòu)特殊，醫(yī)生在手術(shù)入路選擇上存在爭議[3]。臨床最早采用頭側(cè)或中央入路，雖可完整切除腸系膜、清掃淋巴結(jié)，但該項入路風(fēng)險高、難度大，且易出血，故已被臨床淘汰[4]；中間入路能夠在充分暴露手術(shù)視野前提下，減少腫瘤組織殘留，充分處理腫瘤血管，但該入路操作繁瑣，對技術(shù)要求較高，尤其對于初學(xué)者，難以正確進(jìn)入平面，導(dǎo)致系膜缺損，影響術(shù)后恢復(fù)[5]；尾側(cè)-中間聯(lián)合入路是近年來推廣的一種入路方式，由尾側(cè)入路演變而來，不僅降低了出血風(fēng)險和操作難度，還可準(zhǔn)確、快速進(jìn)入右側(cè)結(jié)腸后間隙，保持系膜完整性[6]，但該入路方式起步較晚，效果仍處于探索階段。因此，本研究通過比較腹腔鏡經(jīng)中間入路和尾側(cè)-中間聯(lián)合入路治療右半結(jié)腸癌的療效，以及兩種入路對術(shù)后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、胃腸激素的影響，以明確腹膜鏡尾側(cè)-中間聯(lián)合入路治療右半結(jié)腸癌的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將2018年1月至2021年5月成都市第三人民醫(yī)院右半結(jié)腸癌患者109例作為研究對象，其中男61例，女48例，年齡47～71(58.63±6.41)歲，病程7～28(16.35±4.61)個月；腫瘤部位：結(jié)腸肝區(qū)27例，升結(jié)腸部49例，回盲部33例；Duke分期：A期48例，B期45例，C期16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，且經(jīng)電子結(jié)腸鏡或MRI檢查，明確診斷為右半結(jié)腸癌；2)行右半結(jié)腸癌根治術(shù)，且符合腹腔鏡手術(shù)指征[9]；3)腫瘤直徑≤5 cm；4)臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)前存在腹部嚴(yán)重粘連、腫瘤已廣泛浸潤周圍組織者；2)合并腸梗阻或腸穿孔者；3)既往有腹部手術(shù)史者；4)腹腔種植轉(zhuǎn)移者；5)存在雙重或多重癌癥者。根據(jù)手術(shù)入路方式不同分為兩組，對照組55例，采用經(jīng)中間入路開展腹腔鏡治療，試驗組54例，采用經(jīng)尾側(cè)-中間聯(lián)合入路開展腹腔鏡治療。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)，具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 試驗組 采用腹腔鏡經(jīng)尾側(cè)-中間聯(lián)合入路治療。麻醉成功后，取頭高足低位，截石位，主刀在麥?zhǔn)宵c、臍下5 cm位置，戳卡在反麥?zhǔn)宵c外上方腋前線位置。1名助手站于左側(cè)脾曲，另1名助手站于右側(cè)肝區(qū)。首先經(jīng)中間入路，緊貼腸系膜上靜脈向上分離解剖，清掃脂肪組織、右側(cè)淋巴結(jié)；隨后經(jīng)尾側(cè)入路，切開背側(cè)系膜(沿回腸末端)，確定十二指腸水平部后，沿融合筋膜間隙(Toldt)向頭側(cè)分離，確定后腹膜間隙，顯露胰頭和右側(cè)Toldt，再轉(zhuǎn)中間入路，沿著腸系膜上靜脈左側(cè)結(jié)扎、離斷回結(jié)腸血管，清掃淋巴結(jié)，處理各屬支，最后游離肝區(qū)韌帶和升結(jié)腸，在回盲末端15 cm以上處理回腸末端，并在臍上方做4 cm切口，端端吻合。

1.2.2 對照組 經(jīng)中間入路開展腹腔鏡治療，體位、麻醉均與試驗組相同。首先處理橫結(jié)腸下區(qū)，切開回腸血管上方腸系膜，暴露Toldt，分別向左右拓展，游離回結(jié)腸動靜脈，結(jié)扎離斷右側(cè)根部，向頭側(cè)分離，繼續(xù)向右側(cè)分離根部結(jié)腸中血管，顯露胰腺頸部，進(jìn)入后方胰腺，并確定Henle干匯入腸系膜上靜脈處，將Henle干離斷，最后分離系膜后方。隨后解剖離斷胃結(jié)腸韌帶，自左向右切開橫結(jié)腸系膜前葉，盡可能保留Henle干、右結(jié)腸靜脈、胃網(wǎng)膜右靜脈、結(jié)腸中靜脈，進(jìn)入Toldt，最后游離肝區(qū)韌帶和升結(jié)腸，在回盲末端上15 cm離斷回腸端，并端端吻合。

1.3 觀察指標(biāo)

1)比較兩組圍手術(shù)期各項指標(biāo)；2)比較免疫功能，使用流式細(xì)胞儀(BD中國分公司,上海)檢測調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)及輔助性T細(xì)胞Th17、Th2、Th1比例；3)比較腫瘤相關(guān)因子、胃腸激素水平，抽取受檢者肘靜脈血5 mL，血清分離，離心10 min(轉(zhuǎn)速3 500 r/min，離心半徑10 cm)，使用Unicel Dxl 800型號全自動生化分析儀(貝克曼公司，美國)檢測人衰老關(guān)鍵蛋白1(FBLN1)、鈣結(jié)合蛋白S100A9(S100A9)、糖類抗原199(CA199)、胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)、抑胃肽(GIP)；4)比較術(shù)后切口感染、吻合口漏、腸梗阻、乳糜漏等并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較

兩組術(shù)中出血量、手術(shù)時長、淋巴結(jié)清掃數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組首次排氣時間短于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

兩組術(shù)前免疫功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組術(shù)后14 d的Treg、Th17、Th2、Th1改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組腫瘤相關(guān)因子比較

兩組術(shù)前腫瘤相關(guān)因子差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組術(shù)后14 d的FBLN1、S100A9、CA199改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組腫瘤相關(guān)因子比較

2.4 兩組胃腸激素比較

兩組患者GIP、MTL、GAS分析，經(jīng)球形檢驗結(jié)果顯示不符合Huynh-Feldt條件,進(jìn)一步重復(fù)測量方差分析顯示，GIP、MTL、GAS在時間和分組的交互作用、時間因素上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩兩LSD-t成對比較結(jié)果顯示，術(shù)前胃腸激素水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而試驗組術(shù)后各時間段GIP、MTL、GAS高于對照組(P<0.05)(表5)。

表5 兩組胃腸激素比較

2.5 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較

試驗組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表6)。

表6 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較[n(%)]

3 討論

右半結(jié)腸癌是胃腸道腫瘤常見的一類惡性腫瘤，原發(fā)于結(jié)腸右側(cè)，早期可出現(xiàn)黏液血便、腹痛便血、排便習(xí)慣改變等癥狀，由于癥狀不具有特異性，易被患者忽視，導(dǎo)致病情加重，故需盡早診斷、治療，從而降低病死率[10]。目前手術(shù)仍是右半結(jié)腸癌主要治療方式，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，腹腔鏡具有住院時間短、恢復(fù)快、出血少的特點，逐漸得到業(yè)內(nèi)同行認(rèn)可，已成為結(jié)腸癌首選術(shù)式[11]。但由于右半結(jié)腸癌解剖結(jié)構(gòu)較特殊，根治術(shù)操作復(fù)雜，易傷及相鄰臟器和結(jié)腸的重要動脈，手術(shù)風(fēng)險高，故臨床多選擇尾側(cè)入路和中間入路，以降低手術(shù)風(fēng)險[12]。然而，目前關(guān)于手術(shù)路徑的選擇仍存在爭議。

本研究結(jié)果表明，兩組術(shù)中出血量、手術(shù)時長、淋巴結(jié)清掃數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明中間入路、尾側(cè)-中間聯(lián)合入路治療均能夠保證手術(shù)順利開展。中間入路能夠在充分暴露手術(shù)視野前提下，減少腫瘤組織殘留，處理腫瘤血管，采用“由點到線，由線到面”的手術(shù)策略治療，從而保證手術(shù)順利開展[13]。但該項入路操作步驟繁瑣，且受結(jié)腸解剖結(jié)構(gòu)影響，易導(dǎo)致周圍組織受損，故認(rèn)為該項入路存在局限性，不利于廣泛推廣[14]。本研究結(jié)果也顯示，試驗組首次排氣時間更短，說明尾側(cè)-中間聯(lián)合入路手術(shù)效果更佳，經(jīng)尾側(cè)入路能夠更好地固定體位，提高手術(shù)的連續(xù)性和順暢性，避免頻繁更換體位，減少手術(shù)過程中對腫瘤組織的擠壓，改善腸系膜游離，聯(lián)合中間入路更符合“無直接接觸”原則，促使胃腸功能恢復(fù)，縮短排氣時間[15]。從安全性角度分析，聯(lián)合入路并不會增加并發(fā)癥的發(fā)生率，但本研究有3例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，對此需注意以下幾點：發(fā)現(xiàn)腸梗阻小腸擴(kuò)張明顯，需先減壓；先行中間入路解剖，再以十二指腸水平為標(biāo)志，尾側(cè)入路分離右側(cè)Toldt和胰頭前間隙，最后處理各屬支[16]。

有研究[17]表明，手術(shù)創(chuàng)傷不僅可引起強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，還可影響免疫功能。而參與免疫功能的細(xì)胞主要為Treg和Th17。Th2細(xì)胞通過分泌IL-10、IL-6、IL-4等細(xì)胞因子發(fā)揮抑制免疫細(xì)胞作用；Th1細(xì)胞通過分泌TNF-α、IL-15、IL-12等細(xì)胞因子發(fā)揮增強(qiáng)免疫作用。正常狀態(tài)下，輔助性T細(xì)胞維持著平衡狀態(tài)，一旦體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂，可導(dǎo)致Th1/Th2平衡失調(diào)。本研究中，兩組術(shù)后Treg、Th17、Th2均較同組術(shù)前升高，而Th1降低，說明手術(shù)仍可對免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)平衡造成一定影響，但試驗組免疫指標(biāo)穩(wěn)定情況更優(yōu)，說明尾側(cè)-中間聯(lián)合入路對免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)平衡影響更小，利于術(shù)后恢復(fù)。分析原因為:經(jīng)中間入路存在一定盲目性，可對腸系膜造成損傷，從而造成機(jī)體受損，損傷免疫功能，而尾側(cè)入路在右半結(jié)腸系膜背側(cè)進(jìn)入，不僅不會受腸系膜肥厚、走行復(fù)雜、血管變異的影響，還有助于選擇手術(shù)層面，減輕對血管、右半結(jié)腸系膜的損傷，聯(lián)合中間入路，可在實現(xiàn)病灶徹底切除、淋巴結(jié)徹底清掃的基礎(chǔ)上，減輕免疫功能損傷，且不會增加手術(shù)時間和術(shù)中出血量。另外，由于腹腔鏡術(shù)中需在腹腔內(nèi)建立CO2氣體，可導(dǎo)致內(nèi)臟神經(jīng)損傷，影響胃腸蠕動和術(shù)后胃腸道功能。本研究中，術(shù)后1 d的GIP、MTL、GAS水平均較同組術(shù)前降低，證實腹腔鏡手術(shù)對胃腸道可造成一定影響，而試驗組術(shù)后1、14 d的GIP、MTL、GAS水平高于對照組，說明尾側(cè)-中間聯(lián)合入路對機(jī)體創(chuàng)傷更小，可減輕神經(jīng)內(nèi)分泌刺激和胃腸道受損，與以往研究[18]結(jié)果一致。此外，有研究[19]表明，腫瘤相關(guān)因子改變是評判腫瘤手術(shù)的關(guān)鍵指標(biāo)。FBLN1、S100A9、CA199是結(jié)腸癌術(shù)后評估的重要腫瘤標(biāo)志物。CA199高表達(dá)于結(jié)直腸癌，可反映腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增殖情況，具有較強(qiáng)趨化作用；FBLN1屬于抑癌基因，與血管生成素結(jié)合可干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響腫瘤細(xì)胞生長。本研究中，試驗組治療后14 d的FBLN1、S100A9、CA199穩(wěn)定情況優(yōu)于對照組，說明尾側(cè)-中間聯(lián)合入路能有效切除病灶，改善腫瘤相關(guān)因子水平，與韓悅等[20]研究結(jié)果相似。分析原因為：中間入路雖符合“無接觸”原則，優(yōu)先處理離斷血管，由下而上解剖，對血管變異處理具有優(yōu)勢，但該項入路存在進(jìn)錯層面風(fēng)險，對手術(shù)視野暴露、解剖層面辨識要求較高；而尾側(cè)入路利于尋找解剖層面，避免系膜完整性和腹膜后器官損傷，但也存在缺陷，很難充分暴露良好的操作空間，易出現(xiàn)Henle干出血等并發(fā)癥;考慮到兩種入路均存在不足，因此將兩者聯(lián)合，能夠起到相互彌補(bǔ)的作用，如在尋找右結(jié)腸后間隙時，可清晰觀察尾側(cè)入路層面，符合解剖優(yōu)勢，在拓展至十二指腸間隙后，回到中間入路，便可輕易與尾側(cè)入路分離，貫穿右結(jié)腸后間隙，體現(xiàn)中間入路優(yōu)勢。

綜上所述，尾側(cè)-中間聯(lián)合入路具有操作簡便、手術(shù)時間短、風(fēng)險低等優(yōu)勢，運用于右半結(jié)腸癌患者中效果明顯，可減輕對胃腸道功能和免疫功能的影響，利于術(shù)后恢復(fù)。但本研究不足之處在于，未開展多中心、大樣本研究，且未進(jìn)行遠(yuǎn)期生存率隨訪，今后研究中應(yīng)對此進(jìn)行深入探討。