吳晨晨 徐 靜

1.濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東濟寧 272000；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科，山東濟寧 272000

惡性苗勒氏管混合瘤（malignant mixed Mullerian tumors，MMMT）是子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）少見的一種病變亞型，其早期癥狀不明顯，復發(fā)率高，預后差。MMMT的高危因素除外EC的高危因素外，還有他莫西芬暴露史及骨盆放療暴露史[1-2]。MMMT多以合并子宮內膜樣腺癌及漿液性腺癌這兩種上皮腺體癌變多見，透明細胞癌成分的MMMT的病變類型罕見。本文介紹1例術前診斷為MMMT累及宮頸的絕經后女性，該患者術后病理為混合惡性苗勒氏腫瘤，患者血清腫瘤學標志物CA125、AFP等陰性。高危HPV檢測及液基細胞學檢查結果均為陰性。

1 一般資料與治療

1.1 病史

患者，女，58歲，自然絕經9年，患者以“宮頸透明細胞癌、糖尿病”于2020年10月15日入院?；颊呷朐? d前出現陰道流液，7 d前出現陰道流血，如月經量，伴下腹墜痛，除此無其他不適?；颊? d前于院外就診，超聲檢查提示子宮內膜增厚，子宮肌瘤，且宮腔下段可見一液性暗區(qū)。宮頸HPV檢查為陰性，液基細胞學檢查未發(fā)現典型性的鱗狀細胞。6 d前于外院行宮頸管搔刮術，結果回示宮頸透明細胞癌。1 d前經陰道排出大小約3 cm組織后，腹痛較前緩解。發(fā)病以來，無發(fā)熱，飲食、二便可，體重無明顯變化?；颊唧w重指數（body mass index，BMI）為26.7 kg/m2，有糖尿病史3年，不規(guī)律服用二甲雙胍，血糖控制情況不詳。無高血壓病史。絕經前月經周期規(guī)律，經期3 d。曾經陰道分娩2女1子，藥物流產一次。無盆腔放療史，否認他莫西芬暴露史，否認外源性雌激素使用史。否認不良生活史及其他腫瘤病史。

1.2 病理學檢查及影像學檢查結果

患者入院1 d于我院行病理切片會診，會診回示宮頸透明細胞癌，同時行免疫組化檢查，結果示 CK（+），CK7（+）P16（-），NapsinA（-），HNF-1b（+），Ki-67（+，20% ～ 30%），P53（+，20% ～ 30%），ER（-），PR（-），CA9（+）。 患 者血清腫瘤學標志物檢查，CA125、CA199、 CEA、AFP、HE4，值均在正常范圍。入院后隨機血糖及餐后2 h血糖均在正常范圍。行胸部計算機斷層掃描提示肺部輕微炎癥表現，肝臟可見一小囊腫。盆部磁共振及彌散加權成像檢查結果：子宮形態(tài)飽滿，子宮宮腔內見軟組織腫塊影，大小約7.4 cm×4.6 cm×4.9 cm，呈T1WI等信號，T2WI高低混雜信號，DWI明顯擴散受限呈高信號。子宮多發(fā)肌瘤、宮腔占位符合EC表現，左附件區(qū)囊實性信號影，呈T1WI低信號，T2WI高低混雜信號，不除外轉移瘤，盆腔及腹股溝區(qū)可見略大淋巴結影。初步診斷為“宮頸透明細胞癌、子宮內膜透明細胞癌累及宮頸”。見圖1。

圖1 1例MMMT合并宮頸透明細胞癌磁共振影像學檢查結果

1.3 診療經過

患者入院后完善相關檢查，于2020年10月16日行機器人子宮雙側附件切除術及廣泛淋巴結清掃術。術中見子宮飽滿，表面充血。左附件包裹粘連，且有灰白色膿液流出且質地糟脆，右附件正常。術后解剖標本可見宮腔內一直徑約6 cm腫物，質地糟脆，累及宮頸管。根部在子宮右側壁，已經侵犯子宮肌層表面布滿膿苔。手術順利，術后恢復良好。術后病理回示巨檢宮腔內可見息肉樣物2枚，子宮肌瘤3枚，宮腔息肉型EC肉瘤（惡性苗勒氏管混合瘤）伴壞死，大小約7.0 cm×5.5 cm×4.0 cm，侵及宮壁未達1/2，且MMMT中癌成分累及宮頸管，雙側附件未見明顯異常，大網膜及各組淋巴結未累及。免疫組化及特殊染色：腫瘤細胞CK（部分+），CK7（部分 +），ER（-），HNF-1b（局灶 +），P53（-），CD10（+），Pax-8（+），Vimentin（部分 +），Ki-67（+，約20%），PAS（+）。見圖2。術后腹腔沖洗液引流未查見異型細胞。術后腫瘤病理分期為EC肉瘤Ⅱ期。術中出血50 ml，無術后并發(fā)癥，術后8 d出院，建議患者術后15 d化療。

圖2 1例MMMT累及宮頸透明細胞癌病理檢查結果（100×）

2 討論

MMMT是上皮性組織和間質性組織同時存在的惡性病變。MMMT是EC的少見病變類型[3]。MMMT多由內膜樣腺癌及漿液性癌兩種較常見的子宮內膜上皮性腫瘤向間充質組織轉化得到。透明細胞癌是EC中較少的一種亞型。本例MMMT累及宮頸透明細胞癌尤為少見。

2.1 MMMT的高危因素

現在普遍認為MMMT為上皮性組織向間質組織轉化的結果，根據轉化來源分為同源性和異源性，大部分為同源性，異源性可見軟骨肉瘤和橫紋肌肉瘤等。該病變的高危因素不僅包括常見的EC的高危因素，如肥胖、未產、外源性雌激素刺激[4]，還包括先前的骨盆放療和他莫西芬暴露，但是最近的一項研究表明他莫昔芬并未增加絕經前乳腺癌患者的EC風險，仍需要治療前的子宮內膜的評估[2，5]。本例患者的絕經后狀態(tài)、超重及糖尿病史可能是其發(fā)病的高危因素，并不能說子宮內膜息肉是EC的病變前體，不典型增生的息肉才具有惡變的潛能，但子宮內膜息肉血管增多，絕經后女性出現子宮異常出血及內膜息肉大于1 cm，會增加子宮內膜惡變的風險[6-7]。

2.2 MMMT的特異基因表型

MMMT的發(fā)病率低，某些基因的突變在其發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，其中最常見的是Tp53的突變，也常發(fā)生于漿液性和高級別子宮內膜樣癌中[8-9]。除 Tp53 外，還有 Fbxw7，Pten/PI3K，KRAS、PPP2R1A基因突變在MMMT的發(fā)展中有重要作用[10]。Tp53的基因突變對MMMT產生重要影響，Fbwx7單獨失活并不能增加EC的發(fā)生概率，Fbxw和Pten的協同作用較單獨作用下能更大概率驅動子宮內膜腺癌的發(fā)生，Cuevas等[11]研究顯示FBxw7/Pten/Trp53變異對MMMT的發(fā)生發(fā)展具有協同作用。一組子宮內膜透明細胞癌進行詳細的免疫組化和分子數據分析，證明了通過免疫組織化學檢測到的錯配修復蛋白基因缺陷發(fā)生率高達33%，且合并PIK3CA和KRAS基因的同步突變[12]。對于有高危發(fā)病風險患者，有條件可以開展基因檢測，開展疾病預防。

2.3 MMMT的影像學特征

MMMT在超聲檢查和計算機斷層掃描上的結果缺乏特異性。然而在磁共振成像上，MMMT在T2WI上表現為異質性高信號成像，而EC表現出弱增強的結果，MMMT可更明顯地顯示出腫瘤組織的脫垂，異質性增強，延遲等離子或超增強，更高的正增強積分比值和更低的腫瘤信號增強比[13-14]。本例患者術前的磁共振宮腔內見大小約7.4 cm×4.6 cm×4.9 cm的軟組織腫塊影，T2WI高低混雜信號。磁共振檢查在此類患者檢查中優(yōu)先考慮。

2.4 MMMT的治療及預后

MMMT最常見的轉移途徑是直接蔓延，最常見的血行轉移器官是肺。本例患者以癌成分累及宮頸透明細胞癌首診，為病變直接蔓延所致。不論是同源性還是異源性MMMT，各期的惡性程度、侵襲性及預后較其他類型的內膜癌預后更差[15]。目前首選的治療方法是手術治療。本病例使用了機器人腹腔鏡手術治療。

與開腹術或傳統腹腔鏡手術相比，機器人輔助的腹腔鏡手術對EC患者的病理分期預后無明顯的不良影響[16-17]。機器人手術具有失血量少、輸血少、中轉開腹手術少、術中并發(fā)癥少等優(yōu)點。接受機器人子宮全切及淋巴結清掃的EC患者在31個月的中位隨訪時間中表現出更低復發(fā)風險和更高生存率的性質[18-19]。但是這與術者的個人因素有很大的關系，需要大量、多中心的研究數據來證明該種手術的預后與傳統手術方式的區(qū)別。本例患者的術中及術后情況與常規(guī)腹腔鏡手術患者無異，預后有待跟蹤觀察。

淋巴結轉移是縮短MMMT患者無病生存期及總生存期有重要影響因素[19]。淋巴結清掃可明顯提高所有手術分期患者的五年生存率[20]。而Ⅲ～Ⅳ期患者更加完整廣泛的手術切除能夠明顯提高總生存率，接受廣泛手術切除患者的中位總生存期為52.3個月，而未接受廣泛手術切除的患者中位總生存期僅有8.6個月[21]。

2.5 MMMT的輔助治療

MMMT在術后均建議進行術后輔助治療，未接受術后輔助治療的患者復發(fā)率可達到50%，中位復發(fā)時間為13個月[20，22]。術后單純的盆腔放療很難增加中位存活期[23]，因為腫瘤的復發(fā)大多在遠端，局部盆腔放療很難奏效。輔助化療已經被廣泛認為是一種可有效改善MMMT預后的治療方法，將陰道殘端近距離放療在該疾病的輔助治療中產生了很好的治療效果[24]。異環(huán)磷酰胺/紫杉醇、卡鉑/紫杉醇、異環(huán)磷酰胺/順鉑，都可以作為MMMT的輔助化療的組合方案，效果已經得到肯定[25-27]。目前，還有一些分子靶向治療及激素治療也取得了一些成就，但是成效并不顯著[15，28-29]。此例患者術后半月后，患者于外院化療6個周期，放療21 d，目前恢復良好。

綜上所述，MMMT目前臨床上仍少見，惡性度高，相關的輔助檢查雖然能初步顯示出疾病的特征，但是術后病理診斷是該病的金標準，且大多是合并腺癌的MMMT，合并透明細胞癌的病歷非常少見，由于這種癌癥的罕見性，目前仍缺乏具體的治療指南，該病的治療目前仍主要參考高級別EC的治療標準，但是關于該病的遺傳因素仍有待研究。