乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是我國乃至全世界的一個公共衛(wèi)生問題。全球約有2.37億人感染HBV，其中近1/3的HBV復(fù)制可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌

。預(yù)計到2040年，慢性乙型肝炎相關(guān)的死亡人數(shù)將超過艾滋病毒感染、結(jié)核病和瘧疾相關(guān)疾病的總死亡率

。目前我國慢性HBV感染者約7 000萬例

，慢性HBV感染的自然過程是復(fù)雜的、動態(tài)的，是由病毒和宿主相互作用決定的

，研究這一過程是臨床實踐中個體管理的必備基礎(chǔ)。然而一定比例的慢性HBV感染患者不適合劃分入目前慢性乙型肝炎自然感染分期中的任何一期，稱之為“灰區(qū)”

。本文就“灰區(qū)”患者的定義、構(gòu)成比以及這部分患者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險作一綜述。

1 慢性HBV感染自然病程分期

1985年，Chu等

首次將HBV自然史分為免疫耐受、免疫清除、殘余整合3期，后來又將其分為免疫耐受、免疫清除、非活動攜帶狀態(tài)、再活動4期

，根據(jù)2017年EASL指南

、2018年AASLD指南

及我國2019年版慢性乙型肝炎防治指南

，慢性HBV感染的自然病程分期如下：(1)HBeAg陽性慢性感染(“免疫耐受”階段)：HBeAg陽性；HBV DNA水平非常高(通常為>1 000 000 IU/ml)；ALT和/或AST正常；(2)HBeAg陽性慢性肝炎(“免疫活性”或“免疫清除”階段)：HBeAg陽性，HBV DNA>20 000 IU/ml、間歇性或持續(xù)升高ALT和/或AST水平；(3)HBeAg陰性慢性感染(“非活性攜帶者”階段)：HBeAg陰性，抗HBeAg陽性，持續(xù)正常的ALT和/或AST水平；血清HBV DNA<2 000 IU/ml；(4)HBeAg陰性慢性肝炎(“免疫逃逸”階段)：HBeAg陰性，HBV DNA>2 000 IU/ml、間歇性或持續(xù)升高ALT和/或AST水平。

教師要扮演好自己的角色，努力成為合格的學(xué)習(xí)督促者，教學(xué)改革的創(chuàng)新者。隨著社會的不斷進(jìn)步和發(fā)展，教育的改革力度不斷加大，對于教師的要求也越來越高。但是教學(xué)的環(huán)境過于封閉，教師沒有更多的機會和外界進(jìn)行過多的接觸，所以教師的人生視野往往很容易被局限，慢慢的和學(xué)生之間的心理差距也越來越大。這種差距的出現(xiàn)，往往會使學(xué)生與教師在學(xué)習(xí)過程中很難產(chǎn)生共鳴，不利于教學(xué)質(zhì)量的提升。教師要敢于從實際生活中累積教學(xué)素材，多借鑒優(yōu)秀教師的教學(xué)經(jīng)驗，在空閑時間教師也可以參加繼續(xù)教育等，只有不斷學(xué)習(xí)才能夠提升自身的個人素質(zhì)能力，拓寬個人的知識內(nèi)涵，為提升課堂教學(xué)有效性做好基礎(chǔ)的保障。

2 慢性HBV感染“灰區(qū)”患者的定義及占比

既往相關(guān)臨床研究顯示，根據(jù)慢性HBV感染自然分期對患者進(jìn)行分組時，有一部分患者在未治療的情況下，其HBV DNA及ALT水平不符合4個典型自然感染分期，HBV DNA和ALT水平不匹配于同一階段，這部分不能分入任意一個自然感染分期的患者，稱為“灰區(qū)”

，此外，還有些研究中所提到的“不確定組”及“不確定階段”

，指的也是“灰區(qū)”患者。2016年AASLD指南

提出了“灰區(qū)”的概念，但在2018年AASLD指南

及我國的最新慢性乙型肝炎防治指南

中，未對“灰區(qū)”患者的定義及分期給出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且目前對這部分患者長期的隊列隨訪較少，對其自然史知之甚少，所以目前“灰區(qū)”的分期尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。本文所引用的相關(guān)研究對“灰區(qū)”患者的分期方法基本類似，為了下文敘述的簡潔及條理性，本文結(jié)合目前慢性乙型肝炎指南

及最新發(fā)表的相關(guān)研究

，將其分為以下4類：(1)GZ-A：HBeAg陽性，ALT正常，血清HBV DNA≤10

IU/ml；(2)GZ-B：HBeAg陽性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×10

IU/ml；(3)GZ-C：HBeAg陰性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×10

IU/ml；(4)GZ-D：HBeAg陰性，ALT升高，血清HBV DNA ≤2×10

IU/ml。

我們工作快完的時候，西北雨就停了，我隨著母親沿田埂走回家，看到充沛的水在圳溝里奔流，整個旗尾溪都快漲滿了，可見這雨雖短暫，卻是多么巨大。

Spradling等

分析了1 598例未治療的慢性HBV感染患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)886例(55%)不屬于以上自然感染分期中的任一階段；Di Bisceglie等

用計算機算法評估了參與HBV網(wǎng)絡(luò)隊列研究的1 390例成年患者的表型，其中38%的參與者屬于“灰區(qū)”，這與一項小樣本亞裔人群中“灰區(qū)”患者比例相似

。相關(guān)研究

顯示，在成人患者中，“灰區(qū)”患者占每個年齡組的20%以上，中位年齡約38歲；亞組中GZ-D組的人數(shù)最多，“灰區(qū)”亞組中，HBeAg陰性患者所占比例超過70%，隨著年齡的增長而增加，而HBeAg陽性“灰區(qū)”亞組患者的比例則隨著年齡的增長而減少。兒童患者中也已有相關(guān)研究，一項基于北美地區(qū)的大型隊列研究

顯示，在HBeAg陽性的兒童中，只有少數(shù)(2%)屬于“灰區(qū)”狀態(tài)；而HBeAg陰性兒童中，大多數(shù)兒童(61%)為GZ-D亞組，少數(shù)(3%)為GZ-C組；另一項研究

入選了69例患兒，其中有4例為“灰區(qū)”狀態(tài)，且HBeAg均為陰性。

一項基于北美地區(qū)的大型隊列研究

顯示，在HBeAg陽性的“灰區(qū)”兒童中，在平均周期為31.0周的隨訪里，“灰區(qū)”患者的表型無改變。而HBeAg陰性兒童中，GZ-D組兒童占了多數(shù)，他們的血清HBsAg水平高于非活性攜帶者，傾向于典型的免疫活動性疾病，但他們的血清ALT升高通常是輕微的，不超過正常值的3倍。77%的GZ-D組兒童在平均周期為38.8周的隨訪中依舊符合原先的表型。無論HBeAg陰性或陽性，他們的血清HBV DNA水平與ALT之間均無相關(guān)性。另一項研究

中顯示，“灰區(qū)”患兒的病毒載量較低，與免疫耐受和免疫活性患兒相比年齡更大，根據(jù)超聲肝結(jié)構(gòu)、脾臟大小和血小板計數(shù)，所有患兒均無肝硬化，并且肝臟合成功能得以保留。在中位時間為3.5個月的第2次隨訪中，有1例免疫耐受期、5例免疫活性期的患兒轉(zhuǎn)為“灰區(qū)”狀態(tài)。值得注意的是，在未抗病毒治療的情況下，所有“灰區(qū)”患兒的ALT恢復(fù)正常水平，成為非活性攜帶者，這被解釋為發(fā)生了自發(fā)或治療誘導(dǎo)性的HBeAg血清轉(zhuǎn)化(spontaneous or treatment-induced hepatitis B e antigen seroconversion，SCHBe)，SCHBe對感染控制至關(guān)重要，并與較少的肝炎事件和總體良性病程相關(guān)

。IL-10和IL-12的產(chǎn)生、青春期、乙型肝炎病毒核心抗體(hepatitis B core antibody,HBcAb)和較高的ALT水平均為兒童SCHBe發(fā)生的預(yù)測因子

。

可見“灰區(qū)”患者無論在成人還是兒童中，都是一種相對頻繁的慢性HBV感染的表現(xiàn)形式，當(dāng)然，由于研究樣本量、納入患者范圍以及地區(qū)的局限性，上述研究所述的“灰區(qū)”患者的占比只能反映局部情況，需要多中心、多國家的大型隊列研究來反映整體。

3 定義慢性HBV感染“灰區(qū)”的爭議

在隨訪期間，大部分HBeAg陰性的HBV感染患者ALT和/或HBV DNA均有短暫性不規(guī)則升高，“灰區(qū)”患者的ALT水平多>80 U/L(56%)，在最終評估時，大部分“灰區(qū)”患者的ALT水平可恢復(fù)至正常。但上述研究的隨訪間期為52～238個月，隨訪時間差距較大，并且研究者并未給出隨訪期間的數(shù)據(jù)，并不能很好地說明ALT水平的變化情況。病毒動力學(xué)方面，非活性攜帶者和“灰區(qū)”中GZ-D亞組表現(xiàn)相似，偶爾出現(xiàn)HBV DNA波動；GZ-C亞組患者HBV DNA波動更明顯，超過40%的病例達(dá)到20 000 IU/ml的水平。此外，“灰區(qū)”患者的HBsAg水平高于免疫耐受期患者,而各HBeAg陰性“灰區(qū)”亞組中，HBsAg定量也有較大差異

，HBeAg陰性“灰區(qū)”患者的血清HBsAg水平低于肝硬化患者

。對“灰區(qū)”患者的臨床血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)一步分析，1 582例HBeAg陰性患者中，“灰區(qū)”患者血清HBV DNA水平及HBcrAg水平位于HBeAg陰性慢性感染及慢性乙型肝炎患者之間。在44個月后對175例“灰區(qū)”患者進(jìn)行第2個時間點觀測后發(fā)現(xiàn)，92.6%的病例中HBcrAg無變化，只有2.3%病例的HBcrAg血清水平從<3 log

U/ml過渡到≥3 log

U/ml，5%病例的HBcrAg水平降至<3 log

U/ml

。另一個研究結(jié)果則顯示，在中位隨訪14周時，64%的“灰區(qū)”狀態(tài)無改變，而36%的“灰區(qū)”狀態(tài)的患者轉(zhuǎn)化為自然免疫階段之一

。

性別分層分析顯示，男性患者免疫活躍狀態(tài)和“灰區(qū)”狀態(tài)的比例高于女性，而男性患者免疫耐受和不活躍狀態(tài)的比例低于女性，這在一定程度上說明了性別對免疫狀況的影響，但“灰區(qū)”亞組中性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義

。B基因型在HBeAg陰性但高HBV DNA水平亞組中最常見，而C基因型在HBeAg陽性和低HBV DNA水平的亞組中最常見

，這與既往基因型相關(guān)的研究相符

。

3.1 通過正交實驗可知，石墨烯促進(jìn)Fenton氧化實驗各影響因素的顯著程度分別為：廢水pH值>石墨烯加入量>H2O2加入量>n(Fe2+)∶n(H2O2)。

4 慢性HBV感染“灰區(qū)”患者的臨床特點

其二，HBeAg陽性，ALT正常，血清HBV DNA≤10

IU/ml的患者，是否可以劃入灰區(qū)有待商榷，因為在慢性HBV自然病史中，清除病毒存在2種情況，一種是殺細(xì)胞性的，即在清除病毒過程中發(fā)生肝炎，ALT值升高；另一種是非殺細(xì)胞性的，在清除病毒過程中，肝細(xì)胞幾乎無損傷或損傷極小，上文所提到的“GZ-A”，也許就是后者，所以“灰區(qū)”患者的識別除HBV DNA、HBeAg、ALT水平外，可適當(dāng)結(jié)合其他相關(guān)指標(biāo)，當(dāng)然這也需要進(jìn)一步的研究，以便更好地分類“灰區(qū)”患者并研究慢性HBV感染自然分期史。

定義“灰區(qū)”階段，最大的爭議就是慢性HBV感染患者ALT閾值的標(biāo)準(zhǔn)，ALT的標(biāo)準(zhǔn)不同，“灰區(qū)”患者所占的比例也會隨之變化，來自韓國的一項研究

證實正常亞洲人的健康A(chǔ)LT閾值明顯低于先前使用的閾值(40 U/L)，上限應(yīng)改為男29～33 U/L，女19～25 U/L；2018版AASLD指南為了指導(dǎo)慢性乙型肝炎的治療，建議男性ALT正常上限為35 U/L，女性ALT正常上限為25 U/L

，這與我國目前指南所規(guī)定的閾值并不相同

。正如一項基于亞裔美國人的研究

顯示，使用基線常規(guī)ALT標(biāo)準(zhǔn)(正常值上限為40 U/L)，36.6%患者被定義為“灰區(qū)”狀態(tài)，但當(dāng)使用改良的ALT標(biāo)準(zhǔn)(男35 U/L；女19 U/L)時，觀察到39.6%的患者自然感染階段得以改變，只有20.8%的患者仍處于“灰區(qū)”，故研究者認(rèn)為改良的ALT標(biāo)準(zhǔn)可更加敏感地識別慢性HBV感染患者的活躍階段。此外，還需注意到慢性HBV感染患者的ALT水平還會受到其他肝臟疾病、妊娠狀態(tài)

、年齡、BMI、血糖、血清脂蛋白

、分析儀器的差異

、正常對照受試者ALT水平不同的影響。使用較低的ALT閾值是否能更準(zhǔn)確地早期發(fā)現(xiàn)炎癥活動患者、減少一些不必要的肝活檢，這些問題仍無明確答案

?；蛟S最適用于臨床的ALT值并非由單一的某次化驗結(jié)果或統(tǒng)一的閾值來決定，而是需要動態(tài)監(jiān)測患者的ALT水平，觀察患者的基線ALT值，即使在指南推薦的正常范圍內(nèi)，若有成倍于基線水平的增加，也應(yīng)該視為ALT的升高

。

(2)提升貧困勞動力的技能。通過技能培訓(xùn)提高貧困地區(qū)勞動力外出就業(yè)的技能和適應(yīng)性，增加貧困勞動力外出就業(yè)機會、報酬率和穩(wěn)定性，是中國政府為改善貧困地區(qū)在經(jīng)濟發(fā)展中的利益邊緣化狀況、增加貧困地區(qū)農(nóng)民從經(jīng)濟增長中受益的途徑而采取的一項戰(zhàn)略舉措。政府為貧困勞動力提供技能培訓(xùn)主要有三種途徑：一是短期的貧困勞動力外出就業(yè)技能和適應(yīng)能力培訓(xùn)；二是貧困勞動力職業(yè)技能培訓(xùn)；三是貧困戶子女職業(yè)學(xué)校教育培訓(xùn)。

一項基于HBeAg陰性HBV感染患者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)

,“灰區(qū)”狀態(tài)的白種人患者有較好的疾病自然史。在中位時間為8年的隨訪期間，大多數(shù)患者表現(xiàn)出一種穩(wěn)定的疾病狀態(tài)，45%的“灰區(qū)”患者過渡到免疫耐受階段，13%的患者經(jīng)歷了HBsAg清除(均感染了A型和D型基因型)，只有6.3%的患者達(dá)到HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，符合治療標(biāo)準(zhǔn)

。根據(jù)APRI、FIB-4、GPR評分，無患者出現(xiàn)肝硬化，只有1例C基因型患者發(fā)生了肝細(xì)胞癌

。Oliveri等

的研究報道了類似的結(jié)果，在研究期間無報道重大的肝臟相關(guān)事件。407例連續(xù)HBeAg陰性的患者接受了剪切波彈性成像和瞬時彈性成像檢測，結(jié)果顯示免疫耐受組、GZ-C組和GZ-D組患者的中位剪切波彈性成像值無差異，在6年的隨訪期間，中位剪切波彈性成像和瞬時彈性成像值隨時間變化不顯著

。另外一項同時選入HBeAg陰性及HBeAg陽性患者的研究結(jié)果中，F(xiàn)IB-4和APRI評分顯示，“灰區(qū)”患者很少有肝硬化或晚期肝纖維化，肝纖維化的無創(chuàng)替代標(biāo)志物檢測在各“灰區(qū)”亞組中也無顯著性差異

。

還需強調(diào)的是，“灰區(qū)”的定義即其ALT、HBV DNA水平不匹配于任意一個自然感染分期的患者，一旦自然感染分期的定義改變，“灰區(qū)”的定義和納入標(biāo)準(zhǔn)也將隨之改變。

5 慢性乙型肝炎“灰區(qū)”患者的肝硬化風(fēng)險

綜合上述臨床特征及隨訪結(jié)果來看，HBV DNA和(或)ALT存在一定波動，ALT水平易受到其他因素的干擾，并且發(fā)生ALT升高的實際原因或主導(dǎo)因素尚不能明確，所以ALT水平曾有升高，一段時間隨訪后又恢復(fù)正常的患者是否能夠明確劃分為“灰區(qū)”有待進(jìn)一步考究。在未來的研究中，需要嚴(yán)格控制這些影響因素，方可得出定論。

然而有另外的研究顯示，部分“灰區(qū)”患者(9%)可以進(jìn)展為肝硬化

。GZ-B組和GZ-D組APRI和FIB-4得分高于其他組(

<0.001)，尤其是GZ-B組中有很高比例的患者存在晚期纖維化甚至肝硬化

。

目前尚無針對“灰區(qū)”患者的統(tǒng)一的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)合他們的HBV DNA及ALT水平，參照我國指南

及相關(guān)研究，這部分患者的抗病毒治療與否是明確的。然而有研究指出未治療的GZ-C組患者發(fā)生死亡、肝細(xì)胞癌、肝移植等臨床事件的風(fēng)險高于經(jīng)過治療的活動性CHB患者

。且Lai等

發(fā)現(xiàn)，37%的持續(xù)正常的ALT患者在活檢時患有明顯的肝臟病變，進(jìn)一步將正常ALT患者分為0～25 U/L組和26～40 U/L組，發(fā)現(xiàn)ALT在0～25 U/L患者的肝臟炎癥和肝纖維化程度較低。另一項在正常ALT和低HBV DNA水平(<2 000 IU/ml)的患者中也發(fā)現(xiàn)，27.1%有顯著肝壞死，46.2%有顯著肝纖維化，多重邏輯回歸分析表明，ALT>20 U/L和HBV DNA≥2 000 IU/ml與顯著肝纖維化獨立相關(guān)

。所以，是否應(yīng)該擴大“灰區(qū)”患者的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究，患者的經(jīng)濟條件、長期服藥、停藥后再活動等也都是需要考慮的問題。當(dāng)然，無論屬于自然分期的慢性HBV感染患者還是“灰區(qū)”患者，是否統(tǒng)一降低抗病毒治療的ALT閾值仍然存在一定爭議。首先，盡管在活動性肝炎患者中能夠有效地實現(xiàn)病毒抑制，但在ALT正常和高病毒血癥的HBeAg陽性患者中，目前可用的治療手段在實現(xiàn)病毒抑制和功能治愈方面表現(xiàn)不佳

，其次每個患者的ALT的基線值并不相同，所以最重要的還是觀察基線值并動態(tài)檢測，并且結(jié)合相關(guān)肝組織學(xué)情況，得以實現(xiàn)個體化的診療。

由第3.1、3.2節(jié)恒載和活載對主梁關(guān)鍵截面內(nèi)力影響分析結(jié)果，選取主梁與主V結(jié)構(gòu)交界截面2以及主跨跨中截面3作為控制性截面進(jìn)行主跨不同鋼箱梁長度下恒載與活載比例關(guān)系討論，截面示意如圖8所示。

6 討論

“灰區(qū)”患者在就診的臨床患者中占有一定比例，這或許是HBV自然感染的一個必經(jīng)階段，或許這些“灰區(qū)”患者的出現(xiàn)是受到一些相關(guān)疾病的干擾，又或許是只有部分患者才出現(xiàn)的某個自然感染階段到另一個階段的周期不一的過渡；其次，上述研究也證明了處于“灰區(qū)”階段的患者確實有肝硬化、肝癌的風(fēng)險，但這些患者是否在最初感染時就屬于“灰區(qū)”階段，曾經(jīng)經(jīng)歷了自然感染病程的哪些階段并不得而知，這些肝纖維化、肝硬化是否在“灰區(qū)”階段之前就已發(fā)生更是無法考量，所以“灰區(qū)”患者是否是肝硬化、肝癌的高危人群還有待確認(rèn)，這需要在HBV感染初期就進(jìn)行密切隨訪。

從對免疫耐受期的新認(rèn)識

，到本文所提出的“灰區(qū)”來看，目前對HBV感染的分期似乎是一種較為簡化的方法，與HBV感染相關(guān)疾病表達(dá)的多樣性及復(fù)雜性并不匹配。“灰區(qū)”狀態(tài)是一種異質(zhì)性較高的情況，患者有不同ALT和HBV DNA水平的組合模式，目前尚缺乏指南統(tǒng)一的定義及分類，但展開對“灰區(qū)”患者的研究是有必要的，這對完善慢性乙型肝炎自然感染分期有較大的意義。

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