陰玉棟，柯善喆，黃家艷，鄧夢湘，劉觀艷，程克光*

(1.省部共建藥用資源化學(xué)與藥物分子工程國家重點實驗室(廣西師范大學(xué))，廣西 桂林 541004；2.廣西師范大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，廣西 桂林 541004)

在試驗中，首先研究雌二醇[20]與1,3-二溴丙烷[21-22]反應(yīng)的潛在產(chǎn)物(1a，1b[23]和1c，圖1，表1)。試驗結(jié)果顯示，雌二醇與1,3-二溴丙烷在碳酸鉀或氫氧化鉀的作用下，反應(yīng)生成的產(chǎn)物是1b，而在氫化鈉作用下，反應(yīng)生成的產(chǎn)物是1a。

表1 雌二醇與堿和1,3-二溴丙烷的反應(yīng)

圖1 雌二醇與1,3-二溴丙烷反應(yīng)的潛在產(chǎn)物(1a, 1b和1c)

經(jīng)底物擴展試驗，發(fā)現(xiàn)在氫化鈉的作用下，某些醇與1,3-二溴丙烷反應(yīng)并未生成相應(yīng)的鹵化產(chǎn)物3-溴丙基醚，而是產(chǎn)生相應(yīng)的烯丙基醚(圖2，表2)，同時，一些羧酸和胺參與反應(yīng)后分別生成烯丙酯和烯丙胺。這為一系列烯丙基類化合物的合成提供了思路。

表2 在最佳條件下，醇、羧酸和胺與NaH和1,3-二溴丙烷的反應(yīng)結(jié)果

圖2 醇和1,3-二溴丙烷在氫化鈉作用下的烯丙基化反應(yīng)

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

所有商業(yè)試劑均購自阿拉丁(上海)工業(yè)公司；硅膠60(200～300目)購自青島海洋化學(xué)公司(中國)。

Bruker AV-500核磁共振光譜儀、Bruker Esquire HCT質(zhì)譜儀(德國布魯克科技有限公司)；Agilent 6210LC/MSD TOF(美國安捷倫科技有限公司)。

1.2 實驗方法

1.2.1 3-三苯甲氧基雌激素-1,3,5(10)-三烯-17β-醇(2a)的制備

將TrCl(3.07 g，11.1 mmol)、DMAP(0.05 g，0.38 mmol)和Et3N(1.5 mL，10.8 mmol)加入到雌二醇(1.00 g，3.7 mmol)的無水THF(6 mL)溶液中。在室溫攪拌6 d，將反應(yīng)混合物用H2O(35 mL)稀釋，用EtOAc(3×10 mL)萃取。合并的有機層用飽和食鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得無色油狀粗品。通過快速柱色譜法(PE-EtOAc 5∶1，體積比，余同)純化，得到2a，白色固體(1.22g，65%)。Rf=0.27(PE-EtOAc 4∶1)；m.p.160～162 ℃。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶0.77(s, 3H), 1.13～2.20(m, 13H), 2.60～2.66(m, 2H), 3.72(t,J=8.3 Hz, 1H), 6.42～6.45(m, 2H), 6.87(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.24～7.49(m, 15H)。APCI-MS(m/z)∶271.05[M-Tr]+。HR-TOF-MS(m/z)calcd for C37H38NaO2[M+Na]+537.277 0, found 537.278 4; calcd for C18H23O2[M-Tr]+271.169 8, found 271.170 6。

1.2.2 17β-烯丙氧基雌激素-1,3,5(10)-三烯-3-醇(2b)的制備[24]

在0 ℃下，向化合物2a(0.30 g，0.58 mmol)和1，3-二溴丙烷(0.18 mL，1.77 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物中加入NaH(0.14 g，5.83 mmol，60%分散在礦物油中)，0 ℃攪拌30 min，25 ℃反應(yīng)過夜。將CH3COOH(5 mL)加入到反應(yīng)混合物中，并在60 ℃攪拌8 h。然后將反應(yīng)混合物用H2O(35 mL)稀釋，用EtOAc(3 × 10 mL)萃取。合并的有機層用飽和食鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化(PE-EtOAc 12∶1)，得到2b，黃色油狀物(0.12 g，62%)。Rf=0.60(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶0.82(s, 3H), 1.18～2.28(m, 13H), 2.80～2.82(m, 2H), 3.46(t,J=8.4 Hz, 1H), 4.03～4.05(m, 2H), 4.81(s, 1H), 5.15(dd,J=1.5, 10.4 Hz, 1H), 5.28(d,J=1.5, 17.2 Hz, 1H), 5.90～5.94(m, 1H), 6.56(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.62(dd,J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.15(d,J=8.4 Hz, 1H)。13C NMR(CDCl3, 125 MHz)∶11.9, 23.2, 26.6, 27.3, 28.2, 29.7, 38.1, 38.7, 43.4, 44.0, 50.3, 71.1, 88.6, 112.8, 115.4, 116.5, 126.6, 132.7, 135.6, 138.4, 153.5。APCI-MS(m/z)∶311.18[M-H]+。

1.2.3 化合物1a～10c的一般制備步驟

將底物(1 mmol)和1，3-二溴丙烷(3 mmol)溶解于DMF(6 mL)中，冰水浴下加入NaH(10 mmol)。將反應(yīng)混合物在0 ℃攪拌30 min，25 ℃反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物用H2O(50 mL)稀釋，用EtOAc(3 × 15 mL)萃取。合并的有機層用飽和食鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。隨后通過快速柱色譜法純化，得到目標(biāo)化合物。

其中化合物3c[25]、4b[14-15,26]、5b[27]、6b[28]、7b[29]、8b[30-31]、9b[15,29-31]、9c[29-30]、10b[30,32]、10c[30]已有文獻報道。

3,17β-diallyloxy estra-1,3,5(10)-triene(1a)：黃色油狀物, 0.11 g, 82%。Rf=0.87(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶0.82(s, 3H), 1.26～2.29(m, 13H), 2.82～2.85(m, 2H), 3.46(t,J=8.4 Hz, 1H), 4.02～4.05(m, 2H), 4.50～4.52(m, 2H), 5.14～5.17(m, 1H), 5.25～5.31(m, 2H), 5.40(dd,J=1.6, 20.5 Hz, 1H), 5.89～5.97(m, 1H), 6.02～6.09(m, 1H), 6.64(d,J=2.7 Hz, 1H), 6.72(dd,J=2.7, 8.5 Hz, 1H), 7.19(d,J=8.5 Hz, 1H)。13C NMR(CDCl3, 125 MHz)∶11.8, 23.2, 26.1, 27.4, 28.2, 29.9, 38.1, 38.7, 43.4, 44.1, 50.4, 68.9, 71.0, 88.6, 112.3, 114.8, 116.2, 117.5, 126.4, 133.0, 133.7, 135.8, 138.1, 156.6。HR-APCI-MS(m/z)calcd for C24H32O2[M+H]+353.248 1, found 353.245 8。

Allyl 3β-allyloxy olean-12-en-28-oate(3b): 白色固體, 0.063 g, 27%。m.p.109～111 ℃，Rf=0.85(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶0.72, 0.79, 0.92, 0.97, 1.13(5s, 15H), 0.90(s, 6H), 0.73～2.04(m, 22H), 2.82(dd,J=4.3,11.7 Hz, 1H), 2.88(dd,J=4.2, 13.8 Hz, 1H), 3.86～3.90(m, 1H), 4.10～4.14(m, 1H), 4.48～4.53(m, 2H), 5.11～5.33(m, 5H), 5.86～5.96(m, 2H)。13C NMR(CDCl3, 125 MHz)∶15.5, 16.6, 17.1, 18.4, 23.0, 23.2, 23.6, 23.8, 26.0, 27.8, 28.3, 32.6, 32.9, 33.2, 34.0, 38.5, 41.5, 46.0, 46.9, 47.7, 55.9, 64.9, 70.8, 86.5, 116.0, 117.8, 122.6, 132.7, 143.8, 177.5。HR-ESI-MS(m/z)calcd for C36H56O3Na[M+Na]+559.412 7, found 559.411 6。

Allyl 3β-hydroxy olean-12-en-28-oate(3c): 白色固體, 0.037 g, 17%。Rf=0.67(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶0.72, 0.77, 0.90(s, 6H), 0.92, 0.98, 1.13(5s, 15H), 0.73～2.04(m, 22H), 2.88(dd,J=4.4,13.9 Hz, 1H), 3.21(dd,J=4.6,11.4 Hz, 1H), 4.51～4.54(m, 2H), 5.19～5.33(m, 3H), 5.86～5.94(m, 1H)。HR-APCI-MS(m/z)calcd for C33H53O3[M+H]+497.399 5, found 497.397 5。數(shù)據(jù)與文獻[25]報道一致。

3β-Allyloxy olean-12-en-28-oic aicd(3d): 白色固體, 0.059 g, 27%。m.p.235～237 ℃。Rf=0.52(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶0.74, 0.79, 0.90, 0.92(s, 6H), 0.96,1.12(5s, 15H), 0.73～2.04(m, 22H), 2.80～2.84(m, 2H), 3.86～3.90(m, 1H), 4.10～4.14(m, 1H), 5.12(dd,J=1.8, 10.4 Hz, 1H), 5.24～5.28(m, 2H), 5.89～5.97(m, 1H)。13C NMR(CDCl3,125 MHz)∶15.5, 16.6, 17.3, 18.4, 23.0, 23.6, 23.7, 26.1, 27.8, 28.3, 30.8, 32.6, 33.2, 33.9, 38.5, 39.4, 41.1, 46.0, 46.7, 47.8, 55.9, 70.8, 86.5, 116.1, 122.8, 136.1, 143.8, 183.7。HR-APCI-MS(m/z)calcd for C33H51O3[M-H]+495.383 8, found 495.384 5。

Allyl benzyl ether(4b): 白色油狀物, 0.095 g, 35%。Rf=0.43(PE-EtOAc 20∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶4.07(m, 2H), 4.56(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.35(m, 1H), 5.99(m, 1H), 7.26～7.40(m, 5H)。數(shù)據(jù)與文獻[26]報道一致。

Allyl benzoate(5b): 白色油狀物, 0.089 g, 34%。Rf=0.5(PE-EtOAc 20∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶4.83(m, 2H), 5.29(m, 1H), 5.42(m, 1H), 6.05(m, 1H), 7.43～8.08(m, 5H)。數(shù)據(jù)與文獻[27]報道一致。

3-(Allyloxy)propyl benzoate(5c)：無色油狀物, 0.068 g, 19%。Rf=0.28(PE-EtOAc 20∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶2.03～2.08(m, 2H), 3.60(t,J=6.3 Hz, 2H), 3.98～4.00(m, 2H), 4.43(t,J=6.4 Hz, 2H), 5.16～5.18(m, 1H), 5.25～5.29(m, 1H), 5.88～5.93(m, 1H), 7.42～7.45(m, 2H), 7.54～7.55(m, 1H), 8.03～8.05(m, 2H)。13C NMR(CDCl3, 125 MHz)∶29.3, 62.3, 66.8, 72.1, 117.1, 128.4, 129.7, 130.5, 133.0, 134.9, 166.7。HR-ESI-MS(m/z)calcd for C13H16O3Na[M+Na]+243.099 7, found 243.098 9。

N, N-diallyl benzylamine(6b)：黃色油狀物, 0.233 g, 67%。Rf=0.638(PE-EtOAc 10∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶3.12(m, 4H), 3.61(s, 2H), 5.20(m, 4H), 5.93(m, 2H), 7.25～7.38(m, 5H)。數(shù)據(jù)與文獻[28]報道一致。

N, N-diallyl-4-nitroaniline(7b)：黃色油狀物, 0.172 g, 57%。Rf=0.725(VPE∶VEtOAc3∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶4.00(m, 4H), 5.12～5.20(m, 4H), 5.93(m, 2H), 6.59(m, 2H), 8.04(m, 2H)。數(shù)據(jù)與文獻[29]報道一致。

N, N-diallyl-4-methylaniline(8b):黃色油狀物, 0.214 g, 61%。Rf=0.833(PE-EtOAc 3∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶2.26(s, 3H), 3.91(m, 4H), 5.15～5.21(m, 4H), 5.87(m, 2H), 6.65(m, 2H), 7.04(m, 2H)。數(shù)據(jù)與文獻[31]報道一致。

N, N-diallyl aniline(9b)：黃色油狀物,0.201 g, 54%。Rf=0.85(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶4.01(m, 4H), 5.27(m, 4H), 5.96(m, 2H), 6.78～7.31(m, 5H)。數(shù)據(jù)與文獻[15]報道一致。

N-allyl aniline(9c): 黃色油狀物, 0.089 g, 31%。Rf=0.78(PE-EtOAc 4∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶3.80(m, 2H), 5.19(m, 1H), 5.31(m, 1H), 5.99(m, 1H), 6.63～7.22(m, 5H)。數(shù)據(jù)與文獻[29]報道一致。

N, N-diallyl-4-methoxyaniline(10b)：黃色油狀物, 0.262 g, 53%。Rf=0.409(PE-EtOAc 20∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶3.76(s, 3H), 3.87(m, 4H), 5.15～5.21(m, 4H), 5.86(m, 2H), 6.70(m, 2H), 6.81(m, 2H)。數(shù)據(jù)與文獻[30,32]報道一致。

N-allyl-4-methoxyaniline(10c)：黃色油狀物, 0.127 g, 32%。Rf=0.186(PE-EtOAc 20∶1)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz)∶3.73(m, 2H), 3.75(s, 3H), 5.14～5.30(m, 2H), 5.97(m, 1H), 6.61(m, 2H), 6.78(m, 2H)。數(shù)據(jù)與文獻[30]報道一致。

2 結(jié)果分析與討論

選擇雌二醇作為模型化合物，在幾種條件下，考察雌二醇反應(yīng)以確定和優(yōu)化此一鍋法烯丙基化反應(yīng)的條件(圖1和表1)。

首先，將雌二醇與1,3-二溴丙烷(10倍量)在NaH(20倍量)下于DMF中25 ℃反應(yīng)12 h，以高產(chǎn)率得烯丙基化合物1a(產(chǎn)率85%)，而非3-溴丙基化合物1c(表1序號1)。之后，改變NaH和1，3-二溴丙烷的量，在DMF中25 ℃反應(yīng)12 h，以不同產(chǎn)率得到化合物1a(表1序號2至7)。比較化合物1a產(chǎn)率可知NaH(10倍量)和1，3-二溴丙烷(3倍量)為該反應(yīng)條件下的最適投料比。此外，0 ℃在DMF中處理雌二醇(1倍量)、NaH(10倍量)和1，3-二溴丙烷(3倍量)仍僅得到烯丙基化合物1a(表1序號8)。當(dāng)使用其他堿，如K2CO3和KOH代替NaH時，3-O-溴丙基取代了雌二醇中的3-酚羥基并以高產(chǎn)率生成3-O-溴丙基化合物1b[23](表1序號9和10)。

綜上所述，選擇雌二醇(1倍量)、NaH(10倍量)和1,3-二溴丙烷(3倍量)，DMF中25 ℃反應(yīng)12 h，作為進一步篩選烯丙基化反應(yīng)的最佳條件。在此最佳條件下，將雌二醇替代為其他的一些醇、羧酸和胺，最終以相對較高的收率生成相應(yīng)的烯丙基醚、烯丙酸酯和烯丙胺(表2)。

在室溫下，首先在DMF中將3-三苯甲基雌激素-1,3,5(10)-三烯-17β-醇(2a)與1,3-二溴丙烷和NaH反應(yīng)，加熱12 h，然后在一鍋法中用乙酸60 ℃脫三苯甲基，最終以62%的產(chǎn)率得到17β-烯丙氧基雌二醇-1,3,5(10)-三烯-3-醇(2b)。之后，按照一般反應(yīng)步驟，如表2所示，以齊墩果酸(3a)作為底物可得3種烯丙基化合物(3b～3d)，占反應(yīng)總收率的71%。苯甲醇(4a)作底物時得到相應(yīng)的烯丙氧基化合物4b(35%)；苯甲酸(5a)作為底物得到的主要產(chǎn)物為苯甲酸烯丙酯(5b)，產(chǎn)率為34%，而苯甲酸3-(烯丙氧基)丙酯(5c)作為次要產(chǎn)品，產(chǎn)率為19%。此外，使用胺類化合物作為底物時，盡管由芐胺(6a)、4-硝基苯胺(7a)和對甲苯胺(8a)作為底物反應(yīng)僅得二烯丙基產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為67%、57%、61%；但由苯胺(9a)和4-甲氧基苯胺(10a)作為底物反應(yīng)時，在得到相應(yīng)二烯丙基化合物9b(54%)、10b(53%)外，還得到了單烯丙基化合物9c(31%)、10c(32%)，其中二烯丙基化合物仍為主要產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本文通過“一鍋法”策略實現(xiàn)醇、羧酸和胺與1,3-二溴丙烷的烯丙基化反應(yīng)。實驗發(fā)現(xiàn)，在氫化鈉作為堿的情況下，一些醇、羧酸和胺與1,3-二溴丙烷反應(yīng)不能得到相應(yīng)的鹵化產(chǎn)物，但分別可以以較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯丙基醚、烯丙基酯和烯丙基胺。本實驗所用原料價廉易得、操作簡便，底物適用性好，具有較高收率，為烯丙基類化合物的制備提供新思路。