趙福坤，唐飛，羅敏，王遠敏，李美燕，蘇穆，陳歡*（. 遵義市第一人民醫(yī)院（遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院）臨床藥學部，貴州 遵義 563000；. 綏陽縣中醫(yī)醫(yī)院疼痛科，貴州 遵義 563304）

心血管疾病（CVD）嚴重威脅人類健康，大量研究表明，糖尿病是CVD 的獨立危險因素，而CVD 是2 型糖尿?。═2DM）患者發(fā)病和死亡的主要原因。傳統(tǒng)降糖藥物如雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類在單獨或聯(lián)合治療中都能有效降低血糖水平，但其并不能減少不良心血管事件[1]，甚至可能增加發(fā)生CVD 的風險[2]。因此，2008年開始美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定對所有新型降糖藥，均需評估其心血管安全性[3]。在評估最新一類糖尿病藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）心血管安全性的研究中發(fā)現(xiàn)，該類藥物在降低血糖水平的同時兼具良好的心血管保護作用，可以減少主要不良心血管事件[4-5]。目前在中國上市的SGLT2i 有恩格列凈、達格列凈和卡格列凈。研究顯示，在伴有動脈粥樣硬化性CVD 的T2DM 患者中，恩格列凈和卡格列凈可降低動脈粥樣硬化性CVD 并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[4-5]，但初步分析顯示達格列凈可能不會減少動脈粥樣硬化性CVD 并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[6]。且卡格列凈治療的患者中，下肢截肢和骨折的風險增加[7-10]，而在恩格列凈的試驗中沒有觀察到這些風險[11-12]。

文獻計量學是對文獻的計量學特點進行量化，展示某一領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，對比不同國家、機構(gòu)、期刊、學者間的學術(shù)貢獻[13]，進而展示全球的研究現(xiàn)狀和預(yù)測未來的發(fā)展趨勢[14]?？梢暬夹g(shù)能直觀展示研究領(lǐng)域某些具體信息?；诖耍P者采用文獻計量學和可視化技術(shù)分析恩格列凈自上市后在心血管保護作用方面的研究現(xiàn)狀及趨勢，為臨床合理用藥選擇及今后研究方向提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究采用Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)庫[12]，收集關(guān)于恩格列凈在CVD 方面的文獻，時間范圍為2010年1月1日—2021年7月1日，語言不限。檢索式為：輸入“empagliflozin”及其自由詞，檢索結(jié)果保存為“#1”，輸入“cardiovascular disease”及其自由詞，檢索結(jié)果保存為“#2”，用“or”鏈接自由詞，用“AND”連接“#1”和“#2”，納入文獻類型為“ARTICLE和REVIEW”，得出最終的檢索結(jié)果。由兩名作者獨立整理提取數(shù)據(jù)，若存在分歧由第三名作者加入討論達成共識。

1.2 文獻計量學分析

導(dǎo)出檢索文獻的全記錄及參考文獻，導(dǎo)出格式為Excel 和純文本，采用Co-Occurrence 9.9（COOC9.9）對作者關(guān)鍵詞進行同義詞合并，并進行頻次統(tǒng)計，使用文獻計量工具Bibexcel 提取題錄字段信息，包括年代及發(fā)文量、國家、期刊等，并記錄其發(fā)文量及被引總頻次。

1.3 可視化分析

將同義詞合并后的純文本導(dǎo)入 VOS viewer（1.6.16）軟件（https：//www.vosviewer.com/download.）進行文獻耦合及關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

最終獲得相關(guān)文獻1616 篇，涉及81 個國家/地區(qū)，446 份期刊，3061 個機構(gòu)，8807 位作者。

2.2 關(guān)于恩格列凈在CVD 方面的研究現(xiàn)狀

2013年開始恩格列凈在CVD 方面的年發(fā)文量呈逐年上升態(tài)勢，2016年開始增長迅速（見圖1）。國家以美國發(fā)文量及被引頻次最多，機構(gòu)以多倫多大學發(fā)文量及被引頻次最多，期刊Diabetes Obesity & Metabolism發(fā)文量最多，作者以Zinman Bernard 發(fā)文量（55 篇）最多，而Broedl Uli C 相關(guān)文獻的被引頻次（9809次）最高；中國總發(fā)文量（151 篇）排第7 位，被引總頻次（11 408 次）排第9 位，其中北京大學在該領(lǐng)域的研究較多，發(fā)文量為19 篇，排第42 位，被引頻次（2006 次）排第29 位。相關(guān)文獻發(fā)表量及被引頻次排名前5 的國家/地區(qū)、機構(gòu)、期刊、作者見表1。

表1 相關(guān)文獻發(fā)表量及被引頻次排名前5 的國家/地區(qū)、機構(gòu)、期刊和作者Tab 1 Top 5 countries/regions，institutions，journals and authors in terms of published and cited literatures

圖1 恩格列凈在CVD 方面的發(fā)文量（2010年1月—2021年7月）Fig 1 Number publications of empagliflozin in CVD disease（January 2010—July 2021）

2.3 文獻耦合分析

2.3.1 國家/地區(qū)的文獻耦合分析 納入標準：① 國家/地區(qū)最少出版相關(guān)文獻5 篇，出版相關(guān)文獻被引用至少50 次；② 排除標準：文獻中共同作者超過25 位[16]。81 個國家/地區(qū)中，最終納入47 個國家/地區(qū)，其中總聯(lián)系強度排前5 位的國家分別是美國（3 027 742）、德國（1 439 519）、英國（1 109 144）、加拿大（1 043 144）及日本（983 094），中國排第7 位（658 073）。相互間聯(lián)系強度最大的是美國和德國（332 980），其次是美國和英國（261 866）、美國與加拿大（246 499）、美國與日本（233 656）等，美國與中國的總聯(lián)系強度排第6 位（155 047）（見圖2）。

圖2 恩格列凈在CVD 方面的國家/地區(qū)的文獻耦合分析Fig 2 Coupling analysis of publications on empagliflozin for cardiovascular diseases by country/regional

2.3.2 機構(gòu)的文獻耦合分析 納入標準：① 納入機構(gòu)至少發(fā)表10 篇相關(guān)文獻，文獻至少被引用了 50 次；② 排除標準：文獻中的共同作者超過25 位[16]。3061 個機構(gòu)中，共納入了89 個機構(gòu)，其中總聯(lián)系強度排前5 位的機構(gòu)分別是：Univ of Toronto（516 583）、Harvard Medical School（300 717）、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH& Co. Kg（289 074）、University of Groningen（272 128）、Brigham & Womens Hospital（232 834）。相互之間聯(lián)系強度排前5 位的機構(gòu)分別是：Univ of Toronto 和Harvard Medical School（21 612）、Univ of Toronto 和University of Groningen（19 076）、Univ of Toronto 和Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh& Co. Kg（19 073）、Univ of Toronto 和Brigham &Womens Hospital（16 554）、Univ of Toronto 和Univ of Texas South Western Med Ctr，Dallas（15 827）（見圖3）。

圖3 恩格列凈在CVD 方面的機構(gòu)的文獻耦合分析Fig 3 Coupling analysis of the organizations of empagliflozin in cardiovascular disease

2.4 共現(xiàn)分析

2.4.1 研究現(xiàn)狀 從1815 個關(guān)鍵詞中提取出現(xiàn)頻次在10 次以上的關(guān)鍵詞75 個進行共現(xiàn)分析，其球體越大表明出現(xiàn)頻次越高，出現(xiàn)頻次排前5 位的關(guān)鍵詞是type 2 diabetes（539 次）、empagliflozin（357 次）、heart failure（240 次）、dapagiflozin（150 次）、cardiovascular disease（138 次）。圖4A中，不同的顏色展示不同的研究方向：紅色主要展示2 型糖尿病治療藥物的相關(guān)研究，其中出現(xiàn)頻次較多的關(guān)鍵詞是type 2 diabetes（437 次）、metformin（48 次）、GLP-1 receptor agonists（42 次）、antidiabetic drug（37 次）、DPP-4 inhibitors（34 次）；綠色主要展示2 型糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)研究，其中關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次較多的是heart failure（240 次）、cardiovascular disease（138 次）、chronic kidney disease（83 次）、diabetic kidney disease（78 次）、blood pressure（47 次）；藍色主要展示SGLT2i 一類藥物的相關(guān)研究，其中關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次較多的是empagliflozin（357 次）、dapagiflozin（150 次）、canagliflozin（141 次）、cardiovascular outcomes（79次）、ertugliflozin（23 次）。

2.4.2 研究熱點的演變 文章整理了2010年1月至2021年7月的研究熱點，見圖4B，圖中右下角有一顏色從深紫到淺黃排列的刻度線，圓圈的顏色越深說明關(guān)鍵詞越出現(xiàn)在研究早期，越淺則說明越接近當前的研究熱點。從圖中可以看出恩格列凈在血糖控制及安全性的相關(guān)研究主要出現(xiàn)在早期，在2 型糖尿病方面的相關(guān)研究大多出現(xiàn)在中期，而在CVD 及腎病方面的相關(guān)研究為當下的研究熱點，其研究熱詞主要包含了heart failure、cardiovascular disease、cardiovascular outcomes、chronic kidney disease、diabetic kidney disease、atherosclerosis、albuminuria、inflammation、oxidative stress、myocardial infarction、atrial fibrillation 等。

圖4 恩格列凈在CVD 方面研究的研究現(xiàn)狀（A）和研究熱點 （B）（2010年1月—2021年7月）Fig 4 Status（A）and hotspot（B） of research on empagliflozin for cardiovascular diseases（January 2010—July 2021）

3 討論

3.1 恩格列凈在CVD 方面研究的全球發(fā)展情況

恩格列凈在CVD 方面的研究從2013年開始全球的年發(fā)文量呈逐年上升態(tài)勢，2016年較2015年增長了55 篇，增長率達112.2%，2017年較2016年增長了122 篇，增長率高達117.3%。整體分析，2016—2020年的增長速度明顯高于2010—2015年，這表明自2015年EMPA-REGOUTCOME試驗[5]發(fā)現(xiàn)恩格列凈可降低心血管不良事件、改善心血管預(yù)后、降低全因死亡后，該藥的心血管保護作用開始受到關(guān)注，這也是該領(lǐng)域的發(fā)文量于2016年開始迅速增長的主要原因。

美國發(fā)文量及被引頻次明顯領(lǐng)先其他國家/地區(qū)，表明其在該領(lǐng)域處于核心地位；中國在該領(lǐng)域的發(fā)文量及被引頻次均處于前10 位，這表明相關(guān)研究在中國也得到一定的重視和關(guān)注。從發(fā)文期刊來看，Diabetes Obesity & Metabolism可能是該領(lǐng)域的熱門期刊。發(fā)文量排名前5 位的作者Zinman Bernard、Wanner Christoph、Inzucchi Silvio E、Broedl Uli C、Woerle Hans J，其被引頻次也靠前，推測以上作者可能是該領(lǐng)域的權(quán)威專家。文獻耦和分析發(fā)現(xiàn)，德國、英國、加拿大、荷蘭以及中國與美國之間的合作較緊密，而多倫多大學在恩格列凈對CVD 方面的研究居首要地位，其與哈佛大學、格羅寧根大學、勃林格殷格翰制藥兩合公司之間的合作密切。

3.2 恩格列凈在CVD 方面的研究熱點

關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次最多的是“type 2 diabetes”，其次是“empagliflozin”，這可能與該藥的適應(yīng)證有關(guān)。而CVD 中出現(xiàn)頻次最多的是“heart failure”，其次是cardiovascular outcomes、atherosclerosis、myocardial infarction、atrial fibrillation、inflammation、oxidative stress 等，且以上關(guān)鍵詞的球體為黃色，是該領(lǐng)域近兩年的研究熱點。EMPEROR-Reduced 研究表明，對于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭患者，無論有無糖尿病，恩格列凈均可顯著降低心血管死亡與因心力衰竭住院復(fù)合終點事件風險25%[17]；EMPEROR-Preserved 研究亦表明恩格列凈可使射血分數(shù)保留的心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合風險顯著降低[18]，但具體數(shù)據(jù)目前還未公布。以上2 項研究證實了恩格列凈在各種類型心力衰竭患者中的療效。EMPA-REGOUTCOME 研究還表明在伴顯性CVD 的2 型糖尿病患者中，恩格列凈可降低動脈粥樣硬化性心血管并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[5]；動物實驗顯示，恩格列凈可以通過影響動脈粥樣硬化危險因素除血糖外的其他危險因素（如血壓、體質(zhì)量、脂質(zhì)代謝紊亂）來改善小鼠的動脈粥樣硬化[19-21]。此外，Oshima 等[22]的研究探索了恩格列凈對心肌梗死后糖尿病大鼠病死率的影響，在心肌梗死面積相當?shù)那疤嵯?，恩格列凈可使糖尿病大鼠的生存率由原來?0%提升至70%。因此，恩格列凈可明顯改善2 型糖尿病患者的CVD 預(yù)后，對于2 型糖尿病合并心力衰竭的患者，尤其是射血分數(shù)下降的患者，恩格列凈是不錯的選擇，對于伴動脈粥樣硬化性CVD 的2 型糖尿病患者也可選擇恩格列凈作降糖治療。然而，對于恩格列凈在心肌梗死和心房顫動的獲益上目前還主要停留在小型的臨床試驗和動物實驗上，希望今后有更多的大型臨床試驗?zāi)茏C實該藥在心肌梗死及心房顫動上的獲益情況，以期為臨床提供用藥依據(jù)。此外，目前對于恩格列凈在CVD 獲益方面的機制研究較少，相關(guān)學者今后可多關(guān)注該藥在CVD 獲益方面的作用機制，為臨床合理用藥提供更多的理論依據(jù)。

3.3 不足及展望

本研究對比了不同國家、機構(gòu)、作者及期刊的出版情況，研究相關(guān)文獻隨時間的發(fā)表情況，運用可視化技術(shù)對收集的文獻進行耦合分析和共現(xiàn)分析，較直觀科學地呈現(xiàn)了相關(guān)研究熱點。然而，缺乏對比不同基金的出版情況及國家/地區(qū)的H 指數(shù)來評估各國發(fā)表該領(lǐng)域文章的學術(shù)影響力情況。預(yù)測未來恩格列凈在CVD 方面的研究會繼續(xù)增加，相關(guān)研究可能會集中在恩格列凈對心腎獲益的作用機制及臨床研究上。