朱香梅，石雨荷，李晴，朱玨，劉湘丹，3，王智，3，童巧珍，3*（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)沙 410208；2. 湘產(chǎn)大宗道地藥材種質(zhì)資源及規(guī)范化種植重點(diǎn)研究室，長(zhǎng)沙 410208；3. 湖南省普通高等學(xué)校中藥現(xiàn)代化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410208）

冠心病（coronary heart disease，CHD），又稱為缺血性心臟病，是最常見(jiàn)的心血管疾病，由于心肌供血中斷而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞的一種心肌病變[1]。目前，在我國(guó)心血管病中心發(fā)布的《國(guó)家心血管病報(bào)告2018》中，心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）患病人數(shù)已接近3 億，同時(shí)死亡率高居首位，遠(yuǎn)超腫瘤及其他疾病[2]。冠心病最直接的后果是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），對(duì)于減少心肌梗死面積最有效的治療是及時(shí)進(jìn)行再灌注。臨床上常采用再灌注治療來(lái)改善梗死區(qū)的血液循環(huán)，但往往會(huì)導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）[3]。MIRI 與多種病理生理特征有關(guān)，包括鈣超載、氧自由基生成、內(nèi)皮功能障礙、免疫反應(yīng)、線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡和自噬以及血小板聚集[4]。通過(guò)對(duì)基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，研究者發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（lipocalin-2，LCN2）是MIRI 的潛在治療靶點(diǎn)[5]。LCN2 也稱為嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）或24p3，是一種25 kDa的分泌蛋白，它可以被許多細(xì)胞分泌，如巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞[6]。LCN2 可調(diào)節(jié)缺血再灌注的心臟功能，作為顯性心臟病的診斷和預(yù)后標(biāo)志物[7]，并且LCN2 在其他疾病中的作用也十分廣泛。本文綜述了近幾年MIRI 的發(fā)生機(jī)制、相關(guān)通路及其潛在治療靶點(diǎn)LCN2 相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 MIRI 發(fā)生機(jī)制

當(dāng)器官的血液供應(yīng)中斷（缺血）然后重新建立（再灌注）時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血再灌注損傷，導(dǎo)致線粒體中活性氧（reactiveoxygen species，ROS）的“爆發(fā)”。MIRI 是引發(fā)心肌細(xì)胞壞死和凋亡的一種病理過(guò)程，尤其是當(dāng)冠狀動(dòng)脈灌注恢復(fù)時(shí)。血流的重建通過(guò)ROS 的積累、細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)的干擾和細(xì)胞死亡的炎癥反應(yīng)觸發(fā)缺血組織的進(jìn)一步損傷，而ROS 能夠刺激組織炎癥并誘導(dǎo)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥體激活，從而引發(fā)無(wú)菌性炎癥疾病[8]。心肌缺血再灌注時(shí)，氧化能力極強(qiáng)的氧自由基通過(guò)攻擊膜成分中的不飽和脂肪酸，生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，引起細(xì)胞膜功能單位結(jié)構(gòu)和功能的障礙[9]。有研究發(fā)現(xiàn)在心肌缺血后，心肌組織中便能觀察到少量氧自由基的產(chǎn)生，而再灌注后數(shù)秒鐘至一分鐘后以后氧自由基快速增長(zhǎng)到35%[10]。此外，心肌缺血時(shí)心肌膜結(jié)構(gòu)損傷，Na+/Ca2+離子通道異常，細(xì)胞外鈣離子呈濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起心肌鈣超載，并且在心肌再灌注時(shí)加重，鈣超載引發(fā)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mito-chondria permeability transition pore，mPTP）開(kāi)放、線粒體膜電位異常、促凋亡因子釋放等，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[11]。黃艷平等[12]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗎啡肽-1（EM-1）可能通過(guò)抑制mPTP 的開(kāi)放，保持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性，減少線粒體中細(xì)胞色素C（Cyt-C）的釋放，下調(diào)相關(guān)凋亡蛋白caspase-3 的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。MIRI 的發(fā)生一般由炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣超載等多種因素導(dǎo)致。由于MIRI 的發(fā)生較復(fù)雜，還需要對(duì)其病理機(jī)制進(jìn)一步深入研究。

2 MIRI 的相關(guān)信號(hào)通路

2.1 促損傷作用相關(guān)的信號(hào)通路

核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是一種能調(diào)節(jié)基因表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子，在包括缺血性病理學(xué)在內(nèi)的許多疾病中的細(xì)胞凋亡和炎癥信號(hào)傳導(dǎo)非常重要。不活躍的NF-κB 位于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)NF-κB 被激活時(shí)，IκB-α被IκB 激酶（IKKβ）磷酸化，然后降解，導(dǎo)致NF-κB 亞基從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。早期研究證明NF-κB 通路在MIRI 中是誘導(dǎo)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激啟動(dòng)和炎癥反應(yīng)發(fā)生的一個(gè)重要途徑，而槲皮素、赤芍總苷、絞股藍(lán)皂苷、紅景天苷和三七皂苷R1可以通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路保護(hù)缺血心肌[13]。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)三白草酮通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK） 和Jun 激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路的磷酸化從而保護(hù)局部MIRI。缺血再灌注過(guò)程中，先天免疫的激活是急性炎癥反應(yīng)的重要組成部分。Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是種系編碼的跨膜蛋白，來(lái)源于Toll 基因家族，在檢測(cè)許多微生物模式和激活先天免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。TLRs 家族成員主要有13 個(gè)（TLR1 ～13），它們?cè)谛呐K細(xì)胞中都會(huì)表達(dá)，其中TLR4 在心肌細(xì)胞中表達(dá)最高[15]。缺血再灌注損傷時(shí)的炎癥反應(yīng)與TLRs 密切相關(guān)，TLR4 缺陷小鼠心肌缺血再灌注時(shí)，炎癥和組織損傷也明顯減輕，并且吳茱萸次堿可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路保護(hù)缺血心肌[16]。此外，Wnt 信號(hào)在心臟中是靜止的，但受到損傷后會(huì)被激活，而在MIRI 過(guò)程中，激活Rho/Rho 激酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡途徑可促進(jìn)心肌進(jìn)一步損傷[11，17]，目前這條通路在MIRI 的機(jī)制研究中報(bào)道較少。

2.2 保護(hù)作用相關(guān)信號(hào)通路

磷脂酰肌醇三激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）通過(guò)影響下游絲氨酸/蘇氨酸激酶（PKB 或稱為Akt）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合成酶3β（GSK3β）等蛋白通路，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷，同時(shí)有效減少了心肌中的炎癥反應(yīng)，最終在MIRI 過(guò)程對(duì)心肌起到保護(hù)作用。Liao 等[18]研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)缺血再灌注損傷的心臟，且IGF-1 的抗凋亡作用是通過(guò)激活PI3K/Akt 通路介導(dǎo)的。GSK3β是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制其磷酸化可激活核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf-2）相關(guān)通路，發(fā)揮氧化應(yīng)激作用，進(jìn)而改善MIRI[19]。Sulaiman 等[20]發(fā)現(xiàn)對(duì)氧磷酶2（PON2）可通過(guò)激活PI3K/Akt/GSK-3β通路，減少心肌細(xì)胞線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，保護(hù)心肌免受急性缺血再灌注損傷。內(nèi)皮細(xì)胞雖然對(duì)缺血不太敏感，但與心肌細(xì)胞相比，它們對(duì)心臟缺血再灌注非常敏感，缺血再灌注通過(guò)破壞內(nèi)皮屏障功能增加內(nèi)皮通透性，進(jìn)而加劇缺血再灌注后心肌的炎癥。Kong 等[21]研究結(jié)果表明熱休克蛋白A12B（HSPA12B）過(guò)度表達(dá)可通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)來(lái)改善內(nèi)皮完整性減輕急性MIRI，而靶向HSPA12B 表達(dá)可能是治療MIRI 的另一種治療方法。

3 LCN2 的概述

3.1 LCN2 的結(jié)構(gòu)

LCN2 是由198 個(gè)氨基酸殘基組成的分泌型糖蛋白，LCN2 老鼠同系物用Lcn2 或Ngal 表示[22]。與大多數(shù)其他蛋白質(zhì)家族不同，lipocalin成員是根據(jù)其氨基酸序列的相似性來(lái)鑒定的，共享更少的序列同一性。LCN2 作為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，主要功能是運(yùn)輸親脂性小分子，與脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員共享一個(gè)二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)特征——脂質(zhì)運(yùn)載蛋白折疊，這是它們作為各種配體的轉(zhuǎn)運(yùn)或載體蛋白的基本功能[23]。與lipocalin 家族的其他成員一樣，LCN2 具有3D 桶狀結(jié)構(gòu)，它的結(jié)合位點(diǎn)具有極性，并且它的寬度足以與某些蛋白質(zhì)結(jié)合[24]。LCN2 的極性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的是硫酸鹽離子或不定共純化脂肪酸[25]。Coles 等[26]通過(guò)核磁共振闡明了人類LCN2 的三維結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示LCN2 包含1 個(gè)氮端310螺旋，然后是8 個(gè)反平行的β鏈，1 個(gè)α螺旋和1 個(gè)碳端β鏈，β鏈形成1 個(gè)桶狀結(jié)構(gòu)，其壁由2 個(gè)β片組成，第一個(gè)由β2 ～β4 鏈組成，第二個(gè)由β6 ～β8 鏈組成，另外還觀察到3 個(gè)β凸起，其中1 個(gè)在第1β鏈和2個(gè)在第6β鏈。正是這種空腔和結(jié)構(gòu)的多樣性導(dǎo)致了LCN2 各種不同的結(jié)合模式，每種模式都能夠適應(yīng)不同大小、形狀和化學(xué)特性的配體。

3.2 LCN2 的受體

LCN2 蛋白屬于lipocalin 蛋白家族的一員，被歸類為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其結(jié)構(gòu)和功能均具有多樣性[27]。LCN2 受體有3 種：黑素皮質(zhì)素受體4（MC4R）、LCN2R、脂蛋白受體相關(guān)蛋白2（LRP2）。MC4R 主要在下丘腦室旁核中表達(dá)，在能量平衡中起著核心作用。LCN2R 是一種內(nèi)吞受體，進(jìn)入細(xì)胞參與鐵穩(wěn)態(tài)的控制，LRP2 是一種多配體內(nèi)吞受體，在多種細(xì)胞中表達(dá)，已有研究證實(shí)了LCN2R 在內(nèi)髓集合管（IMCD）細(xì)胞中的頂端表達(dá)[28]，LCN2 與LRP2 之間的相關(guān)性具有最高的預(yù)測(cè)置信度，早期研究認(rèn)為L(zhǎng)RP2 可能作為L(zhǎng)CN2 的細(xì)胞受體，協(xié)助其細(xì)胞攝取[29]。LRP2 在許多類固醇反應(yīng)組織中表達(dá)，如男性和女性生殖器官；在非哺乳脊椎動(dòng)物中，LRP2 在其生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中起著重要作用[30]。Plieschnig等[31]研究發(fā)現(xiàn)LCN2-LRP2 復(fù)合物對(duì)人類先天免疫反應(yīng)的結(jié)構(gòu)有較大影響。此外，成骨細(xì)胞衍生的LCN2 還可以穿過(guò)血腦屏障，與下丘腦室旁核和腹內(nèi)側(cè)神經(jīng)元中的MC4R 結(jié)合，并激活MC4R依賴的厭食（食欲抑制）途徑，表明LCN2 是一種具有代謝調(diào)節(jié)作用的骨源性激素，以MC4R 依賴的方式抑制食欲[32]。

4 LCN2 的表達(dá)

LCN2 具有多種作用，包括鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化作用和抑菌作用。LCN2 作為一種生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)細(xì)胞分化和增殖[33]。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素暴露顯著增加絕經(jīng)前女性皮下和網(wǎng)膜脂肪組織中Lcn2基因的表達(dá)，但絕經(jīng)后女性中Lcn2基因的表達(dá)沒(méi)有增加[34]。另外，脂多糖（LPS）、IL-6、IL-17、IFN-γ等促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)LCN2的表達(dá)，表明LCN2 在促炎反應(yīng)中起重要作用[35]。LCN2 在包括血漿、血清、尿液和心包液在內(nèi)的樣品中以多種變體形式存在。LCN2 可以以130 kDa LCN2-基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）復(fù)合物的形式存在，或者以25 kDa 單體或56 kDa 同型二聚體存在于健康個(gè)體中[36]，臨床研究表明，LCN2 表達(dá)增加與異位疾?。ㄐ难芗膊?、腸道炎癥、神經(jīng)炎癥）以及其他代謝疾?。? 型糖尿病和肥胖）密切相關(guān)[37]。因此，LCN2 被認(rèn)為是許多病理狀況的可靠生物標(biāo)志物。

4.1 心臟組織

心臟是一個(gè)新陳代謝高度活躍的器官，其鐵平衡尤為重要。越來(lái)越多的證據(jù)表明，LCN2 是一種促炎癥因子，與肥胖相關(guān)的心血管并發(fā)癥緊密相連，被認(rèn)為是急性心力衰竭患者心腎綜合征早期檢測(cè)的生物標(biāo)志物[38]，可通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)鐵水平誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)對(duì)心臟功能的有害影響[39]。LCN2 水平升高與心肌肥厚密切相關(guān)，體外研究證明了LCN2 在心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞增殖減少的源頭中發(fā)揮直接作用[40]。Xiong 等[41]研究發(fā)現(xiàn)LCN2 是miR-138 的直接靶點(diǎn)，miR-138 過(guò)度表達(dá)通過(guò)下調(diào)LCN2 的表達(dá)抑制缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。LCN2 在缺血再灌注后心臟病變的發(fā)展過(guò)程也占有重要地位。在心臟移植后的缺血再灌注小鼠模型中，使用抗LCN2 抗體可減少巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向缺血區(qū)的浸潤(rùn)，抑制巨噬細(xì)胞的M1 極化，從而減輕MIRI[42]。Yang 等[7]研究結(jié)果表明抑制LCN2 表達(dá)可改善缺血再灌注小鼠離體心臟的功能，與線粒體功能恢復(fù)和磷脂重塑有關(guān)。另外，LCN2 可通過(guò)與含鐵細(xì)菌鐵載體結(jié)合，從而限制細(xì)菌生長(zhǎng)，在細(xì)菌感染的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[43]。鐵參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞機(jī)制，包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬，所有這些都可能在受到干擾時(shí)導(dǎo)致心臟功能障礙，而LCN2 與鐵超載及缺鐵性心肌病的關(guān)系還在研究中[44]。臨床研究證實(shí)了心肌梗死患者血漿中的LCN2 水平較正常人明顯升高，且敏感性強(qiáng)，推測(cè)其可與心肌酶譜CK-MB、肌鈣蛋白I（cTnI）一起作為心肌梗死早期預(yù)測(cè)和診斷的指標(biāo)[45]。

4.2 肝臟組織

肝臟是脂肪和碳水化合物代謝的重要器官，肝臟的功能損害直接影響整個(gè)生物體。Xu 等[46]研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞是導(dǎo)致細(xì)菌感染或肝部分切除術(shù)（PHx）后血清LCN2 蛋白水平升高的主要細(xì)胞類型。LCN2 過(guò)表達(dá)可阻止新生脂肪生成、脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞凋亡，從而預(yù)防脂肪性肝炎，而促炎性TNF-α、IL6 和抵抗素治療可上調(diào)HepG2 細(xì)胞中的LCN2，因此，LCN2 被認(rèn)為是肝臟對(duì)炎癥的保護(hù)成分[47]。LCN2 是肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，通過(guò)調(diào)節(jié)脂滴包被蛋白5（PLIN5）的表達(dá)來(lái)控制細(xì)胞內(nèi)脂滴的形成，用于治療與脂肪堆積和脂肪變性相關(guān)的肝病[48]。此外，Alwahsh 等[49]的研究證實(shí)了果糖飲食上調(diào)肝臟LCN2 的表達(dá)，這與氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙指標(biāo)的增加有關(guān)，LCN2 可能參與肝臟保護(hù)。在多種肝發(fā)病機(jī)制模型中LCN2 表達(dá)水平有明顯變化，如急/慢性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、急/慢性肝衰竭等病中LCN2 表達(dá)水平升高[50]，因此，LCN2 是一種值得信賴的肝損傷生物標(biāo)志物。

4.3 其他

LCN2 開(kāi)始在胚胎階段表達(dá)，在腎臟、肺、骨骼、大腦等器官組織中被激活。Karoui 等[51]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白通過(guò)鈣依賴性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活導(dǎo)致LCN2 過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而觸發(fā)腎小管細(xì)胞凋亡和腎損害。LCN2 在脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷中具有診斷作用，小鼠肺和血液中LCN2 的表達(dá)均顯著上調(diào)[52]。Costa 等[53]研究發(fā)現(xiàn)骨骼中的LCN2 過(guò)度表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵分泌因子和細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)改變骨髓微環(huán)境，從而調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞生態(tài)位行為，同時(shí)增強(qiáng)幼鼠的造血干細(xì)胞定位和老年小鼠的紅細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)然，LCN2 的不平衡表達(dá)也與一些器官組織中腫瘤的形成和發(fā)展有關(guān)。有研究報(bào)道LCN2 的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌侵襲性腫瘤特征、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和生存率降低有關(guān)[54]，臨床研究表明，MMP-9/LCN2 復(fù)合物水平的升高與胃癌患者生存率的降低相關(guān)[55]。Villodre 等[56]首次證明了LCN2在乳腺癌患者中的表達(dá)水平顯著升高，并且LCN2 促進(jìn)了乳腺癌異種移植小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)、皮膚浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。LCN2 在多種癌癥中過(guò)度表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移加快腫瘤的發(fā)展，提示LCN2 可作為腫瘤化療敏感性的潛在靶點(diǎn)。

5 LCN2 與MIRI 相關(guān)信號(hào)通路的研究

隨著MIRI 在分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的不斷深入，越來(lái)越多的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被證實(shí)在MIRI 過(guò)程中通過(guò)影響各種損傷機(jī)制發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用，而LCN2 是許多疾病相關(guān)信號(hào)通路的介質(zhì)。Huang 等[57]研究發(fā)現(xiàn)維生素D 促進(jìn)LCN2 啟動(dòng)子甲基化以抑制LCN2 蛋白表達(dá)，減少LCN2-核糖體蛋白S3（RPS3）結(jié)合、RPS3-NF-κB 結(jié)合，從而增加了腫瘤對(duì)順鉑的化療敏感性。Song 等[58]發(fā)現(xiàn)了LCN2 在心功能不全發(fā)展中的新機(jī)制，LCN2 通過(guò)釋放危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMP）高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和隨后的TLR4 依賴性信號(hào)，誘導(dǎo)NLRP3 炎癥體激活，而NLRP3 炎癥小體激活會(huì)影響糖尿病和心血管疾病。此外，有研究表明LCN2 可以通過(guò)PI3K/AKT/MTOR 信號(hào)通路抑制炎癥，揭示了LCN2 在肝臟保護(hù)中的作用機(jī)制、通過(guò)激活ERK/GSK3β/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和遷移[59-60]。LCN2 是Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游靶點(diǎn)，可能作為一種適應(yīng)性措施被激活，以應(yīng)對(duì)高滲壓引起的應(yīng)激[28]。LCN2/JAK2-STAT3 通路參與了脊髓損傷后神經(jīng)毒性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，已被證實(shí)是一種有希望的治療策略[61]。目前，LCN2 在MIRI 促進(jìn)損傷、產(chǎn)生保護(hù)作用信號(hào)通路的研究較少，尤其是LCN2 如何調(diào)控各信號(hào)通路影響MIRI 的進(jìn)展尚不清楚，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。

6 結(jié)論及展望

MIRI 的損傷機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、鈣超載、炎癥反應(yīng)、線粒體代謝障礙、血管內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞自噬。不同細(xì)胞信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控不同的MIRI 機(jī)制產(chǎn)生不同的作用，促損傷效應(yīng)NF-κB、TLRs、Wnt 信號(hào)通路病理生理機(jī)制是氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡、鈣超載、細(xì)胞纖維化和炎癥反應(yīng)。PI3K 的下游Akt、mTOR、GSK-3β等蛋白通路病理生理機(jī)制主要是氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和鈣超載。有研究證明LCN2 敲除小鼠在心肌梗死后心臟纖維化和炎癥減輕，心臟功能良好[62]。MIRI 病理機(jī)制研究的不斷完善，有助于挖掘更多與其相關(guān)的潛在治療靶點(diǎn)，為缺血性心臟病相關(guān)疾病或其并發(fā)癥的治療提供參考。

LCN2 作為心臟缺血再灌注損傷期間炎癥的潛在調(diào)節(jié)因子，在多種組織中表達(dá)上調(diào)，如心臟、肝臟、多種黏膜組織、肺和上皮組織，在這些組織中，LCN2 表現(xiàn)為急性期蛋白。在首次將LCN2 作為保證免疫平衡的重要因素后，LCN2的功能進(jìn)一步擴(kuò)展到許多生物過(guò)程，包括炎癥、中毒、免疫防御、癌癥等。在心肌缺血再灌注的早期階段，對(duì)心肌細(xì)胞自噬的減弱增加了對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性，而缺乏LCN2 卻能夠在缺血后引發(fā)更高的自噬反應(yīng)，并免受細(xì)胞死亡和心臟功能障礙的影響。LCN2 是否可以作為心臟相關(guān)疾病生物標(biāo)志物或者作為一個(gè)可靠的治療靶點(diǎn)，還需要大量研究進(jìn)一步證明。