唐 蓮，張 偉，陳向凡△

(1.江蘇省南通市第一人民醫(yī)院藥劑科 226001；2.南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南通 226001)

近年來冠心病心絞痛發(fā)病率逐漸上升，給患者和社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究指出2017年我國心腦血管治療總費(fèi)用高達(dá)5 406億元，居各類疾病首位，其中冠心病、原發(fā)性高血壓等疾病占近三分之二的心腦血管疾病治療費(fèi)用[1]。銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏總黃酮加入小劑量雙嘧達(dá)莫制成的中藥復(fù)合制劑[2]，其與常規(guī)西藥聯(lián)合使用，可增加療效并降低不良反應(yīng)[3]。本文通過meta分析和成本-效果分析法評價銀杏達(dá)莫注射液治療冠心病心絞痛的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以銀杏達(dá)莫、冠心病心絞痛等為關(guān)鍵詞，檢索建庫至2020年12月Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫中文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入對象符合世界衛(wèi)生組織專家委員會制定的冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的住院患者。C組患者予抗血小板藥、β受體阻滯劑、硝酸酯類及他汀類常規(guī)治療，Y組在此基礎(chǔ)上予銀杏達(dá)莫注射液，療程多為14 d。根據(jù)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中冠心病心絞痛臨床療效參考標(biāo)準(zhǔn)，心悸氣促、心前區(qū)悶痛等癥狀得到明顯改善，同時常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖中ST段壓低的導(dǎo)聯(lián)數(shù)及壓低值的總和在治療后明顯改善為顯效；心悸氣促、心前區(qū)疼痛等癥狀得到一定程度改善為有效；心悸氣促或心絞痛等癥狀及心電圖均無明顯改善為無效。不良反應(yīng)根據(jù)專家訪談意見主要考慮頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的基本信息包括作者、出版年份、樣本量、性別、年齡、藥物用法用量、療程、結(jié)局指標(biāo)等。依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，作出高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定的判斷。

1.4 成本來源與計(jì)算

本研究成本僅包括直接醫(yī)療成本，住院費(fèi)、檢查費(fèi)、藥品費(fèi)。通過藥智網(wǎng)查詢治療藥物的成本。常規(guī)治療方案選取納入文獻(xiàn)中使用頻率最高的治療方案。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

本研究立足醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度，全面考慮干預(yù)方案給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成的資源消耗及其給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的患者所帶來的效益。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager 5.4進(jìn)行meta分析。以相對危險度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算其95%置信區(qū)間。對納入結(jié)果間的異質(zhì)性用P和I2表示，當(dāng)P<0.1,I2≤50%時表明異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。TreeAge Pro2011構(gòu)建決策樹模型，并進(jìn)行成本效果分析和敏感性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果和納入過程

初篩得1 084篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)639篇；閱讀標(biāo)題和摘要剔除315篇；閱讀全文，排除數(shù)據(jù)不完整的、研究對象分組或干預(yù)措施不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)28篇[5-32]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征

結(jié)局指標(biāo)中大部分文獻(xiàn)報告了臨床有效例數(shù)，一部分文獻(xiàn)報告了心電圖有效例數(shù)及心絞痛有效例數(shù)，17篇研究報告了不良反應(yīng)情況，對治療過程無明顯影響，見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 質(zhì)量評價結(jié)果

納入的28篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)2 818例患者，Y組1 427例，C組1 391例。僅有3篇文獻(xiàn)說明采用隨機(jī)數(shù)字法，所有文獻(xiàn)均未注明使用盲法，研究均未有結(jié)局丟失，無其他偏倚來源。Cochrane質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

Y組和C組的臨床有效性共納入16篇[6,8-9,12-13,15-17,19-21,25,28-29,31,32]文獻(xiàn)，心電圖有效性共納入19篇[5-8,10-11,14,16-18,21-24,26-28,30,32]，心絞痛有效性共納入8篇[7,10,18,22-24,26-27]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，Y組患者的臨床有效率、心電圖有效率及心絞痛有效率均明顯高于C組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚評估

漏斗圖對稱性較好，結(jié)果受發(fā)表偏倚影響較小，見圖3～5。

圖3 臨床有效率倒漏斗圖

2.6 成本-效果分析

2.6.1成本計(jì)算

提取納入研究的文獻(xiàn)中使用頻率最高的常規(guī)治療方案，通過藥智網(wǎng)公布的藥品中標(biāo)信息(2019-2020年)查詢藥品價格，統(tǒng)計(jì)各藥品價格中位數(shù)并計(jì)算兩種方案的日均藥品費(fèi)用，見表3。

續(xù)表1 納入研究的基本信息

表3 兩種方案的日均藥費(fèi)

檢查成本包括血常規(guī)、生化、心電圖、心酶譜、胸部CT、超聲心動圖、肝腎功能、尿常規(guī)及大便常規(guī)，住院成本包括床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、注射或輸液費(fèi)及加藥費(fèi)。查閱文獻(xiàn)[33-37]計(jì)算冠心病心絞痛患者的日均住院費(fèi)為41元，檢查費(fèi)為1 175元。納入研究的文獻(xiàn)中，Y組和C組藥物治療時間多為14 d，則Y組總成本為2 417.64元，C組總成本為1 878.08元，見表4。

表4 兩種方案的總成本(元)

圖4 心電圖有效率倒漏斗圖

圖5 心絞痛有效率倒漏斗圖

2.6.2成本-效果分析

以臨床有效率為效果指標(biāo)，Y組和C組成本-效果分析結(jié)果見表5。Y組較C組增量成本效果比為2 997.56元，即使用銀杏達(dá)莫注射液治療每增加1個患者有效所多花費(fèi)的成本費(fèi)用為2 997.56元。通過閱讀文獻(xiàn)[34,38-39]獲得患者對有效治療冠心病心絞痛的支付意愿最小值為2 100.00元，最大值為22 000.00元。當(dāng)意愿支付值為2 100.00～2 997.56元時，常規(guī)治療方案更具經(jīng)濟(jì)性；當(dāng)意愿支付值為>2 997.56～22 000.00元時，聯(lián)合用藥更有經(jīng)濟(jì)性。

表5 臨床有效率的成本-效果分析結(jié)果(元)

2.7 敏感性分析

2.7.1單因素敏感性分析

本研究中藥效和價格存在一定波動性，可直接影響增量成本效果比的范圍。因此保持其他指標(biāo)不變，分別對藥效和藥價進(jìn)行單因素敏感性分析。藥智網(wǎng)(2019-2020年)顯示銀杏達(dá)莫最高價為28.64元/支，最低價為3.85元/支，假設(shè)有效率變化范圍在點(diǎn)估計(jì)值上下浮動5%，得到率指標(biāo)變化范圍，見表6。繪制單因素敏感性分析颶風(fēng)圖(圖6)，由圖可見對結(jié)果影響較大的參數(shù)是銀杏達(dá)莫注射液的成本及聯(lián)合用藥組治療的有效率，當(dāng)銀杏達(dá)莫成本發(fā)生變化時，凈效益值在1 900～2 700元波動；當(dāng)聯(lián)合用藥組的治療有效率波動時，凈效益值在1 950～2550元波動。

圖6 臨床有效率為效果指標(biāo)的颶風(fēng)圖

表6 敏感性分析各參數(shù)變化范圍

2.7.2概率敏感性分析

根據(jù)國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會醫(yī)學(xué)決策制定學(xué)會下屬的建模研究規(guī)范工作組關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)概率敏感性分析的指導(dǎo)意見，臨床有效率參數(shù)服從β分布，成本參數(shù)服從γ分布，依據(jù)各參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值與參數(shù)變化范圍，計(jì)算出各參數(shù)的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，見表7。使用Tree Age Pro 2019軟件進(jìn)行1 000次二階蒙特卡羅模擬，假設(shè)患者的意愿支付值在0～20 000元，得到成本效果可接受曲線(圖7)。當(dāng)意愿支付值為0～3 000元時，常規(guī)治療更具經(jīng)濟(jì)性；當(dāng)意愿支付值為>3 000～20 000元時，聯(lián)合用藥方案更具經(jīng)濟(jì)性。概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析基本一致，可見基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖7 成本-效果可接受曲線

c1:C組成本；c2:Y組成本;e1:C組有效率；e2:Y組有效率。

3 討 論

中成藥因藥品上市前研究的各種局限性，影響其精確定位適應(yīng)證及真正展示療效，因此，在上市后對其療效、安全性與經(jīng)濟(jì)性開展持續(xù)深入再評價尤為必要[40]。目前為止還未有針對銀杏達(dá)莫注射液治療冠心病心絞痛的循證及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)系統(tǒng)研究。

近年來大量隨機(jī)對照試驗(yàn)證明銀杏達(dá)莫注射液治療冠心病心絞痛療效明顯，安全性較好，本文通過meta分析這一循證等級較高的證據(jù)方法進(jìn)行求證。結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)藥物治療的患者臨床有效率、心電圖和心絞痛有效率均明顯高于對照組。在經(jīng)濟(jì)性方面，聯(lián)合用藥組相對常規(guī)用藥組的增量成本效果比為2 997.56元，敏感性分析顯示結(jié)果較穩(wěn)健。兩種方案之間不存在劣勢方案，故需要通過意愿支付值來進(jìn)行比較。當(dāng)患者對1個療程意愿支付值<2 997.56元時常規(guī)治療方案更具經(jīng)濟(jì)性，>2 997.56元時聯(lián)合用藥更有經(jīng)濟(jì)性。

本研究結(jié)果尚存在多處不足。納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較低，分配隱藏、結(jié)局評估中的盲法、雙盲的實(shí)施均未提及；主要通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和常規(guī)用藥方案計(jì)算治療成本，與真實(shí)世界實(shí)際成本或有一定差異，且研究成本只包含用住院費(fèi)、檢查費(fèi)、藥品費(fèi)，尚需實(shí)際臨床研究加以驗(yàn)證；冠心病心絞痛住院治療緩解之后極易復(fù)發(fā)，而目前臨床上針對使用銀杏達(dá)莫與常規(guī)治療后患者復(fù)發(fā)情況的研究較少，還需長期隨訪做進(jìn)一步探究。

綜上所述，相比常規(guī)用藥，銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)用藥治療冠心病心絞痛的療效明顯增加，且當(dāng)支付意愿>3 000元時方案具有成本-效果優(yōu)勢。