王 剛, 丁衛(wèi)平, 張?jiān)僭? 劉培宇

(湖南理工學(xué)院 數(shù)學(xué)學(xué)院, 湖南 岳陽 414006)

癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命與健康的疾病, 有效的癌癥治療策略已成為許多學(xué)者研究的焦點(diǎn).傳統(tǒng)的治療方法(如手術(shù)切除、化療以及藥物治療等)對(duì)癌癥的治療做出了巨大的貢獻(xiàn), 但是, 化療會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)造成不可修復(fù)性的損傷, 而藥物治療會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生抗藥性等副作用.目前, 免疫治療是應(yīng)用最廣泛的癌癥治療策略, 其通過激活機(jī)體較強(qiáng)的免疫效應(yīng)來抑制癌細(xì)胞的增長.綜合使用免疫治療與藥物治療策略既能減輕傳統(tǒng)治療方法的副作用, 又能起到比單一治療策略更好的效果.近年來, 各種各樣的數(shù)學(xué)模型[1～6]被用于刻畫腫瘤治療的不同策略.本文主要考察具有固定時(shí)刻脈沖治療策略的腫瘤免疫模型[7].該模型描述如下:

其中x為免疫細(xì)胞的數(shù)量,y為腫瘤細(xì)胞的數(shù)量,s為免疫細(xì)胞的正常輸入速率,ρxy為描述免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用而促使免疫細(xì)胞產(chǎn)生的項(xiàng),δ為免疫細(xì)胞的死亡率,α為腫瘤細(xì)胞的內(nèi)稟增長率,為環(huán)境容納量,σxy為描述免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的項(xiàng),pE和Tp分別表示在t= (n- 1 )T+lT時(shí)刻藥物對(duì)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的瞬時(shí)殺傷率,μ表示在t=nT時(shí)刻免疫細(xì)胞的輸入量.此外,T＞0表示實(shí)施脈沖治療策略的周期, 0＜l＜1.

下面探究腫瘤滅絕周期解的局部穩(wěn)定性及系統(tǒng)(1)的持久性.

1 預(yù)備知識(shí)

本節(jié)主要介紹將要用到的一些引理[8].

引理1為系統(tǒng)(1)的正不變集.

令y(t)≡0, 則可得到系統(tǒng)(1)的子系統(tǒng):

記

其中

引理2系統(tǒng)(1)存在唯一的腫瘤滅絕周期解 (x*(t),0), 其中

并且對(duì)系統(tǒng)(2)的任一解x(t)滿足

引理3當(dāng)時(shí), 存在使得當(dāng)t(＞0)充分大時(shí), 成立

其中(x(t),y(t))為系統(tǒng)(1)的任一解.

2 腫瘤滅絕周期解的局部穩(wěn)定性

本節(jié)主要探究腫瘤滅絕周期解局部穩(wěn)定性成立的充分條件.

定理1若

則腫瘤滅絕周期解 (x*(t),0)是局部漸近穩(wěn)定的.

證明令

其中(x(t),y(t))為系統(tǒng)(1)的任一解.

考察如下線性近似系統(tǒng):

則系統(tǒng)(4)從t= 0+到t=T+的狀態(tài)轉(zhuǎn)移矩陣為

從而, Φ(T+)的特征值為

由式(3)可知, 腫瘤滅絕周期解 (x*(t),0)是局部漸近穩(wěn)定的[9].

3 系統(tǒng)(1)的持久性

本節(jié)主要探究系統(tǒng)(1)持久性成立的充分條件[10].

定理2若

則系統(tǒng)(1)是持久的, 且存在正周期解.

證明根據(jù)引理1, 引理2和引理3可知, 存在ME,mE＞0和MT＞ 0, 使得當(dāng)t(＞0)充分大時(shí), 有

不妨設(shè)式(6)對(duì)任意t≥ 0成立.

下面證明, 存在mT＞ 0, 使得當(dāng)t(＞0)充分大時(shí), 有y(t) ≥mT.

由式(8)和(5)可知, 存在充分小的數(shù)m0(＞0)和ε2(＞0)使得

其中

考察如下系統(tǒng):

則

類似于引理2可知,

其中為系統(tǒng)(7)的任一解.于是, 存在t2＞0,使得當(dāng)t＞t2時(shí), 有

類似于(10)可證, 存在某個(gè)t3＞t2,使得y(t3) ＞m0.

不妨設(shè)存在某個(gè)t4＞t3,使得y(t4)＜m0.令

則y(t*)≥m0.

進(jìn)一步, 不妨設(shè)存在n1∈?+,使得

且當(dāng)t∈ (t*,n1T+lT]時(shí), 有y(t)≤m0.

于是, 當(dāng)t∈ (t*,n1T+lT]時(shí), 有

其中

從而得到

從而得到

矛盾.

故存在某個(gè)t∈ (n1T+lT,(n1T+lT) +n2T),使得y(t)＞m0.

令t**= inf{t|t＞t*,y(t) ＞m0}, 則

且當(dāng)t∈(t*,t**]時(shí), 有y(t)≤m0.

若存在n3∈?+使得t**=n3T+lT, 則由y(t**+)＜m0可知, 存在Δt＞0,使得當(dāng)t∈ (t**,t**+Δt) 時(shí), 有y(t)＜m0, 矛盾.于是, 由y(t)在t=t**處的連續(xù)性可知,y(t**)=m0.

對(duì)t∈ [n1T+lT,t**), 假定

其中 1 ≤n4≤n2.類似于(9)可得

對(duì)于t＞t**, 上述過程可以繼續(xù)進(jìn)行, 這是因?yàn)閥(t**)=m0.

進(jìn)一步, 根據(jù)Schauder不動(dòng)點(diǎn)定理可知, 系統(tǒng)(1)存在正周期解.

4 討論

本文通過構(gòu)建具有脈沖治療策略的腫瘤免疫模型探究藥物治療與免疫治療對(duì)腫瘤治療動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的影響, 其中藥物治療與免疫治療策略的實(shí)施具有相同的周期但不同時(shí)進(jìn)行.此外, 藥物治療能夠同時(shí)殺滅常數(shù)比例的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞.根據(jù)解對(duì)初值的可微性, 計(jì)算得到腫瘤滅絕周期解對(duì)應(yīng)不動(dòng)點(diǎn)處的雅可比矩陣的特征值, 并進(jìn)一步得到其局部穩(wěn)定性的充分條件.此外, 采用比較定理, 證明當(dāng)式(5)成立時(shí),系統(tǒng)(1)是持久的, 并存在腫瘤存在周期解.這時(shí), 腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞能夠永遠(yuǎn)共存.

圖1為系統(tǒng)(1)關(guān)于治療周期T的分岔圖, 其中s=0.2,ρ=0.6,δ=0.8,α=0.3,β=0.01,σ=0.2,pE= 0.1,pT= 0.9,μ=0.2,l=0.5.這里, (x*(nT+),y*(nT+))表示在時(shí)刻t=nT發(fā)生脈沖之后的點(diǎn).從圖1可看出, 系統(tǒng)(1)關(guān)于治療周期T的分岔圖主要由腫瘤滅絕周期解和腫瘤存在周期解的相關(guān)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)所決定.

圖1 系統(tǒng)(1)關(guān)于治療周期T的分岔圖

圖2顯示了具有藥物治療與免疫治療策略的系統(tǒng)(1)的動(dòng)力學(xué)行為, 其中(a)(b):T=9; (c)(d):T=10.其余參數(shù)值與圖1中對(duì)應(yīng)的參數(shù)值相同, 且(a)～(d)中的初值均為(0.5,0.3).當(dāng)T＜Tp= 9.3849時(shí), 腫瘤滅絕周期解是局部漸近穩(wěn)定的(圖2(a)(b)), 其中pT為腫瘤滅絕周期解的局部漸近穩(wěn)定性與系統(tǒng)(1)的持久性的分界點(diǎn).當(dāng)T＞Tp時(shí), 系統(tǒng)(1)具有持久性, 并且出現(xiàn)了腫瘤存在周期解(圖2(c)(d)).這時(shí), 腫瘤滅絕周期解是不穩(wěn)定的.所有的數(shù)值模擬結(jié)果表明, 合適的治療周期T對(duì)于腫瘤的成功治療具有至關(guān)重要的作用.

圖2 具有藥物治療與免疫治療策略的系統(tǒng)(1)的動(dòng)力學(xué)行為