馬寅銳，宋文彬，胡偉，趙永恒，宋永琳，崔建春，李樹欣，譚順成，孫洵（.昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 65005；.昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 65005）

腎移植手術(shù)是終末期腎臟病理想的治療方法［1-3］。中國自2010 年啟動公民逝世后器官捐獻(xiàn)試點(diǎn)工作以來，腎移植手術(shù)總量已位居世界第二，當(dāng)前腎移植工作的重心是如何將高速發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)楦哔|(zhì)量發(fā)展［4］，特別是邊緣供腎越來越多地使用后，如何降低術(shù)后急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）、術(shù)后移植腎功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）、肺部感染、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、骨髓抑制等影響移植腎存活率顯得尤為重要。目前，較為普遍地誘導(dǎo)方案是使用T 細(xì)胞多克隆抗體，包括兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋 白（rabbit anti human thymocyte immunoglobulin，rATG）和抗人T 細(xì)胞兔免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-Fresenius）。本文總結(jié)了昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院自2015 年8 月20 日至2020 年2 月28 日預(yù)防和治療使用不同免疫誘導(dǎo)劑的324 例患者資料進(jìn)行回顧，對比兩種誘導(dǎo)劑在DD 腎移植中有效性及安全性的表現(xiàn)和差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院自2015 年8 月20 日至2020 年2 月28 日符合研究標(biāo)準(zhǔn)的共324 例腎移植患者，均為首次移植患者。受者術(shù)前群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibodies，PRA）均＜10%，血清淋巴毒均為陰性。根據(jù)使用的T 細(xì)胞多克隆抗體的不同，將其分為使用rATG 的患者（A 組）共147 例，其中男性107 例，年齡17 ～58 歲，平均（39.95±9.57）歲；女性40 例，年齡19 ～56 歲，平均年齡為（40.86±9.39）歲。使用ATG-F（B 組）的患者177 例，其中男性114 例， 年齡12 ～61 歲，平均年齡為（38.65±10.41）歲；女性63 例， 年齡17 ～57 歲，平均年齡為（40.01±6.36）歲。324 例患者中，10 例患者原發(fā)腎病明確，分別為腎小球腎炎6 例，膜性腎病1 例，腎病綜合征1 例，梗阻性腎病1 例，糖尿病腎病1 例。兩組患者在性別、年齡等方面差異無顯著性（P ＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（YLS2021-17）。

1.2 免疫誘導(dǎo)及維持方案：A 組首劑rATG 75 mg加入50 ml 5%葡萄糖液中，于手術(shù)開始時微量泵泵入，6 ～8 h 泵入完畢，次日開始予50 mg/QD微量泵給藥，連續(xù)使用5 ～7 d；B 組首劑ATG-F 100 mg 加入100 ml 生理氯化鈉注射液中，術(shù)中給藥；術(shù)后每天給予100 mg 靜滴，連續(xù)使用5 ～7 d，兩組患者術(shù)前30 min 均口服他克莫司（tacrolimus capsules，F(xiàn)K506） 2.0 mg + 嗎 替 麥 考 酚 酯 膠 囊（mycophenolate mofetil capsules，MMF）0.75 g，均順利完成誘導(dǎo)。

1.3 術(shù)后免疫抑制劑口服方案：兩組患者維持免疫抑制方案均采用FK506 + MMF+醋酸潑尼松片（prednisone，Pred）。A 組和B 組患者術(shù)后第1 天均開始口服FK506 0.05 ～0.15 mg /（kg·d）分兩次口服，MMF 為1.0 ～1.5 g/d，后依據(jù)患者血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血藥濃度等進(jìn)行口服劑量調(diào)整。兩組患者術(shù)中在動靜脈開放前30 min均使用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg 靜滴，術(shù)后第2 天及第3 天分別使用500 mg、250 mg，之后開始從每日30 mg 口服pred，每周減量5 mg，最終5 ～10 mg/d 維持。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 Scr：監(jiān)測術(shù)后7 d、14 d、30 d、6 個月、12 個月受者Scr 值。

1.4.2 AR：觀察術(shù)后12 個月內(nèi)AR 的發(fā)生比例，納入標(biāo)準(zhǔn)［5］：依據(jù)患者臨床癥狀、尿量及血肌酐變化，移植腎超聲、移植腎穿刺結(jié)果來確定AR。① 出現(xiàn)尿量減少、血壓升高、發(fā)熱、移植腎區(qū)發(fā)脹、疼痛、壓痛等急性排斥反應(yīng)表現(xiàn)；② B 超檢查顯示移植腎體積增大、錐體腫脹、腎實(shí)質(zhì)增厚、血流阻力指數(shù)（resistance index，RI） ＞ 0.8；③ Scr 升高超過25%，出現(xiàn)蛋白尿；④ 穿刺結(jié)果符合Banff 2017 病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3 DGF：統(tǒng)計兩組患者DGF 的發(fā)生比例，DGF 納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：滿足以下任意1 項(xiàng)，即可診斷為 DGF：① 術(shù)后出現(xiàn)少尿或無尿，術(shù)后第1 周內(nèi)需要透析支持；② 術(shù)后無需透析，但第7 天Scr ＞400 μmol/L；③ 術(shù)后7 d 后Scr 未恢復(fù)正常，仍需規(guī)律性透析；④ 術(shù)后第10 天Scr ＞300 μmol/L。

1.4.4 肺部感染及骨髓抑制：分別符合醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）［7］中腎移植肺部感染的標(biāo)準(zhǔn)，以及骨髓抑制的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用GraphPad Prism7 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用配對t 檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較采用配對資料卡方檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者1 年內(nèi)AR 的發(fā)生情況對比（表1）：A 組發(fā)生率為32.65%（48/147） ，高于B 組發(fā)生率 16.94%（30/177），兩組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；術(shù)后1 個月內(nèi)A 組發(fā)生AR 為17 例（17/48），B 組 發(fā) 生AR 為23 例（23/30），A 組 的AR 發(fā)生率低于B 組（χ2＝12.5737，P ＜0.01）；術(shù)后6 個月內(nèi)A 組有41 例發(fā)生AR（41/48），B 組有29 例發(fā)生AR（29/30），組間對比無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2＝1.4634，P ＞0.05）；其中A 組的排斥反應(yīng)都得到了逆轉(zhuǎn)；B 組有2 例患者因治療排斥反應(yīng)，1 例隨之出現(xiàn)消化道大出血致移植腎失功，另1 例因肺部嚴(yán)重感染死亡。

2.2 兩組患者DGF 發(fā)生率的對比（表2）：1 年內(nèi)A組和B組的DGF總發(fā)生率分別為25.17% （37/147）和12.42%（22/177）；A 組DGF 發(fā)生率顯著高于B 組（P ＜0.01），兩組DGF 的持續(xù)時間分別是（14.86±6.15） d、（15.63±4.56） d，對比區(qū)別無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；術(shù)后30 d 觀察，A 組Scr值較B 組更低（P ＜0.01，圖1A）。非 DGF 患者中，兩組患者術(shù)后各時間點(diǎn)的Scr 值無顯著差異（P ＞0.05，圖1B）。

表2 術(shù)后DGF 發(fā)生率及各時間點(diǎn)Scr 變化的對比（±s）

表2 術(shù)后DGF 發(fā)生率及各時間點(diǎn)Scr 變化的對比（±s）

注：a 為P ＜0.01。

組別 DGF 發(fā)生率（%） 7 d（μmol/L） 14 d （μmol/L） 30 d（μmol/L） 3 個月（μmol/L） 6 個月（μmol/L）A 組 25.17 694.89±223.52 421.6±224.52 136.26±62.98 125.03±45.49 135.28±45.49 B 組 12.41a 686.84±204.92 471.6±213.22 263.39±124.57a 103.94±27.35 94.835±19.68

圖1 DGF 組與非DGF 組各時間點(diǎn)Scr 的變化

2.3 兩組患者肺部感染、CMV 感染、骨髓抑制發(fā)生率對比（表3）：A 組和B 組術(shù)后1 年肺部感染發(fā)生率分別為11.56%（17/147）和7.91%（14/177），組間對比無顯著區(qū)別（χ2＝1.2399，P ＞0.05）；其中，A 組17 例均治愈，B 組1 例治療無效死亡。A 組和B 組術(shù)后1 年CMV 感染率分別為26.5%（39/147）和28.81%（51/177），組間對比差別無統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（χ2＝0.2086，P ＞0.05）；A 組和B 組的骨髓抑制發(fā)生率分別為8.84%（13/147）和6.78%（12/177），組間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.4804，P ＞0.05）；B 組有2 例患者骨髓抑制病情嚴(yán)重，發(fā)病時間均在術(shù)后3 個月內(nèi)，轉(zhuǎn)入血液?？浦委熀笕?。

表3 術(shù)后不良事件的發(fā)生情況對比（例）

3 討 論

DD 供腎往往面臨缺血時間長、缺血/再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）等不利因素影響，如何將有限的腎源用好且又盡量避免術(shù)后不良反應(yīng)，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。合理的免疫誘導(dǎo)治療不僅降低或調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞對異基因抗原呈遞的免疫應(yīng)答，而且可以降低早期移植腎AR 發(fā)生率或/和減輕AR 強(qiáng)度以及有助于降低DGF 發(fā)生率［9］。2016 年《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》［10］指出：對排斥反應(yīng)風(fēng)險較高的腎移植受者，建議使用淋巴細(xì)胞清除性藥物，如rATG進(jìn)行誘導(dǎo)治療。同時，UNOS 報告顯示：近年來，超過80%的美國腎移植受者接受免疫誘導(dǎo)治療［11］。rATG 和ATG-F 兩者均屬于多克隆抗體免疫誘導(dǎo)劑，但二者的免疫來源和抗原均不同，ATG-F 來自Jurkat 細(xì)胞，屬于淋巴母細(xì)胞系，為儲存在骨髓的未成熟的祖淋巴細(xì)胞，表現(xiàn)T 細(xì)胞特性。rATG 細(xì)胞來源于兒童心臟手術(shù)中摘除的胸腺內(nèi)靜息期胸腺細(xì)胞，屬于T 細(xì)胞和胸腺內(nèi)樹突狀細(xì)胞，其胸腺細(xì)胞復(fù)合物是未成熟的胸腺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、未成熟的T 細(xì)胞。

DGF 是尸腎移植最顯著的并發(fā)癥。供體年齡大、發(fā)生AKI、冷缺血時間長、器官的獲取與保存等均是造成DGF 最重要的危險因素［12］，它被視為移植腎的一種急性功能損傷，且沒有特效藥物可以快速糾正和逆轉(zhuǎn)DGF 的發(fā)生及進(jìn)程。本中心A 組和B 組的DGF 總發(fā)生率分別為25.17%和12.41%，A 組DGF 發(fā)生率比B 組高，分析原因可能是在術(shù)前考慮到部分供腎DGF 可能性較高后，使用rATG免疫誘導(dǎo)例數(shù)多于ATG-F，反而使得B 組的DGF發(fā)生率低于A 組；雖然A 組DGF 的發(fā)生率高于B 組（P ＜0.01），但DGF 總體發(fā)生率與相關(guān)報道類似［13-14］；且術(shù)后1 個 月時觀察，A 組Scr 值 較B 組更低（P ＜0.01），考慮rATG 能抑制白細(xì)胞及炎性因子對于毛細(xì)血管壁刺激作用，進(jìn)而減輕供腎的IRI，使移植腎功能較快地恢復(fù)［15］。本中心依照該研究及結(jié)合相關(guān)報道推薦［16］：對供體作出全面評估時，若供者熱缺血時間＞30 min、冷缺血時間＞12 h、DGF 風(fēng)險評分＞15 min 時，rATG 是更加合適的誘導(dǎo)劑。

對于異體腎移植患者來說，AR 的發(fā)生可能貫穿于移植腎的整個生命周期內(nèi)，但以術(shù)后1 周至2 個月左右更常見；抗T 細(xì)胞的多克隆抗體能有效對抗排斥反應(yīng)［17］；研究中術(shù)后1 個月內(nèi)，A 組的AR 發(fā)生率顯著低于B 組（表1），考慮rATG 清除抗體、降低免疫反應(yīng)強(qiáng)度作用更明顯。另外，亞臨床急性排斥反應(yīng)（subclinical acute rejection，subAR）值 得 重 視，subAR 是 還未能被控制的某個細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，會增加晚期AR、進(jìn)行性腎單位丟失、供體特異性抗體形成的風(fēng)險，甚至發(fā)展為慢性移植腎腎?。?8］，特別是對于高危受者或者邊緣供腎來說，多克隆抗體可以提供廣譜的抗體特異性，預(yù)防排斥效果更優(yōu)，對比文獻(xiàn)中使用單克隆抗作為誘導(dǎo)劑的AR發(fā)生率［19］，多抗的AR 發(fā)生率總體維持于較低水平。

當(dāng)然，T 細(xì)胞多克隆抗體也有非常顯著的不良反應(yīng)［20］；如術(shù)后感染致死率高、骨髓抑制、病毒感染等，嚴(yán)重者可能被迫中斷治療。觀察兩組患者術(shù)后發(fā)生的不良事件中無顯著區(qū)別，且積極治療后獲得了較滿意的預(yù)后；本中心統(tǒng)計的結(jié)果與Plich團(tuán)隊的研究結(jié)果一致［21］。

綜上，對于免疫誘導(dǎo)劑運(yùn)用的最佳劑量、使用時間目前仍沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，回顧本中心rATG和ATG-F 的使用方案，證明兩種藥物均能安全有效地運(yùn)用于DD 腎移植術(shù)前誘導(dǎo)及術(shù)后治療；使用rATG 在糾正DGF 及降低術(shù)后AR 的發(fā)生率上有著更優(yōu)的表現(xiàn)，且rATG 價格略低于ATG-F。本研究存在以下不足：臨床觀察病例數(shù)較少，觀察時間相對較短，未來仍需不斷追蹤研究新入組患者，探索臨床更優(yōu)的誘導(dǎo)和免疫維持方案。