李干雄

（上海益泰醫(yī)藥科技有限公司 上海 200333）

前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。2020 年世界癌癥報(bào)告數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌位于男性惡性腫瘤發(fā)病率的第六位，病死率的第九位。我國前列腺癌發(fā)病率低于西方國家，但近10 年來也呈明顯上升趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)預(yù)測，2020 年中國前列腺癌發(fā)病率約為15.6/10 萬人，新發(fā)病例超11 萬人，死亡人數(shù)超5 萬人。其中2015 年中國前列腺癌的總體發(fā)病率為10.23/10 萬人，病死率為4.36/10 萬人，其中大部分患者將發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），并有15%～30%的患者在診斷時(shí)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛嚴(yán)重干擾前列腺癌患者的生活質(zhì)量，需要有效的治療。目前，外照射放療適用于有明確的腫瘤局部骨轉(zhuǎn)移病灶的患者，疼痛緩解率為70%～90%。擴(kuò)大放療部位可能對彌漫性骨轉(zhuǎn)移患者有效，但通常伴有嚴(yán)重的副作用。全身放射性核素治療是治療廣泛骨骼轉(zhuǎn)移前列腺腫瘤患者的有價(jià)值和有效的治療選擇之一。本文將針對近年來放射性核素藥物Re-HEDP 治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.188Re-HEDP 的作用機(jī)制

Rhenium-188（[Re]）因其優(yōu)良的物理特性成為一種有吸引力的治療性放射性同位素。錸[Re]核素發(fā)射β 射線和γ 射線，物理半衰期為16.98 h，長短適中，有利于減少骨髓抑制等副反應(yīng)，也使放射性污物處理簡單，其β 射線，最大能量為2.12 MeV，平均能量為0.76 MeV，這樣高能的β 射線在軟組織的最大射程為10.4 mm，平均穿透深度為3.1 mm，適合內(nèi)照射治療；其γ 射線的能量為155 KeV，適合顯像監(jiān)測藥物體內(nèi)分布，也可以同時(shí)進(jìn)行全身顯像。Re-HEDP 是一種骨靶向治療放射性藥物，是金屬放射性核素Re 與骨靶向劑羥乙基二膦酸（HEDP）的復(fù)合物，屬于雙膦酸鹽類。Re-HEDP復(fù)合物在體外和體內(nèi)顯示出穩(wěn)定性。研究證實(shí)Re-HEDP具有高骨親和力和高骨損傷攝取。

2.188Re-HEDP 治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究

Liepe 等人研究發(fā)現(xiàn)，27 例前列腺癌患者在接受Re-HEDP 3.3 GBq（90 mCi）治療后，Karnofsky性能量表從治療前的74%±7%增加到治療12 周后的85%±9%（= 0.001）。此外，有76%的患者疼痛緩解，20%的患者治療后無痛，疼痛評分在治療后第3 ～8 周從4.4%±1.8% 降 至2.7%±2.0%（= 0.009）。Lange等研究總結(jié)在56 例前列腺癌患者中，單次注射Re-HEDP 后，總體疼痛反應(yīng)率為68.7%，平均疼痛評分量表（VAS）評分相關(guān)且顯著下降（＜0.05）。另外，血液學(xué)副作用輕微且短暫。

有研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)使用Re-HEDP 治療前列腺癌患者的療效要優(yōu)于單次。Biersack 等發(fā)現(xiàn)，在64 例前列腺癌患者中，多次使用Re-HEDP 的前列腺癌患者其總生存期從4.50 個(gè)月顯著延長至15.66 個(gè)月（＜0.01），而約90%的患者使用Re-HEDP 治療后，骨痛得到了顯著的緩解。Palmedo 等人研究比較了64 例前列腺癌患者在使用標(biāo)準(zhǔn)單次劑量和兩次劑量給予3.3 GBqRe-HEDP 治療后的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤進(jìn)展和生存中位時(shí)間從單次給藥的2.3 個(gè)月和7.0 個(gè)月顯著延長至兩次給藥后的7.0 個(gè)月和12.7 個(gè)月，用藥間隔分別為8 周（＜0.01），單次給藥Re-HEDP 后疼痛緩解率為60%，兩次給藥Re-HEDP 后疼痛緩解率為90%（＜0.01）。此外，重復(fù)給藥Re-HEDP 后前列腺特異性抗原（PSA）顯著降低，單次給藥Re-HEDP 后PSA無明顯變化。

在全身放射性核素治療中，骨髓抑制毒性，特別是血小板計(jì)數(shù)降低是主要的副作用。Liepe 等報(bào)道了使用Re-HEDP 治療后的中度短暫性骨髓抑制毒性，血小板計(jì)數(shù)從基線值286±75×10/L 降至最大值218±83×10/L，最低點(diǎn)為使用Re-HEDP 治療后第3 周，未發(fā)現(xiàn)局部或全身不耐受的證據(jù)，另有16%的患者在使用Re-HEDP 治療后14 d 內(nèi)出現(xiàn)疼痛加劇的骨閃爍效應(yīng)。Palmedo 等研究顯示，在三組前列腺癌患者接受Re-HEDP 治療后，2.6 GBq 劑量組的給藥后無明顯骨髓抑制不良反應(yīng)，而3.3 GBq 劑量組中有1 例患者出現(xiàn)可逆的1 級和2 級血小板計(jì)數(shù)降低，4.4 GBq 劑量組分別有1 例和2 例患者出現(xiàn)3 級和4 級血小板計(jì)數(shù)降低（基線血小板計(jì)數(shù)＜100×10/L）。其中64%的患者疼痛緩解，平均持續(xù)時(shí)間為7.5 周。疼痛緩解率似乎隨著劑量的增加而增加，在4.4 GBq 劑量組中達(dá)到75%。

在聯(lián)合化療藥物治療前列腺癌的研究中，van Dodewaard de 等發(fā)現(xiàn)在12 例前列腺癌患者聯(lián)合卡巴他賽25 mg/m和Re-HEDP 40 MBq/kg治療前列腺癌患者，效果可行，患者耐受良好。Lam 等研究表明，12 例激素難治性前列腺癌患者接受Re-HEDP，劑量37 MBq/kg聯(lián)合卡培他濱2 500 mg/m治療后，安全有效，無毒性反應(yīng)發(fā)生。在臨床中，應(yīng)用Re-HEDP 治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，包括前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效，見表1。

表1 臨床應(yīng)用188Re-HEDP 治療腫瘤（及前列腺癌）骨轉(zhuǎn)移患者的療效匯總

3.討論

氯化鐳-223（Ra223）通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALSYMPCA證實(shí)氯化鐳-223（Ra223）可改善前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，提高生存率，并已獲批上市。作為同類的核素藥物，Re-HEDP 具有類似的作用，它對骨轉(zhuǎn)移病灶有靶向治療作用，通過高能的β 射線內(nèi)照射骨轉(zhuǎn)移病灶，殺傷骨轉(zhuǎn)移腫瘤組織，抑制腫瘤細(xì)胞對骨的損傷。Re-HEDP 總體作用是可緩解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛，改善生活質(zhì)量，并延長生存期，安全性好，副作用少且輕微。上海益泰醫(yī)藥科技有限公司的Re-HEDP Ⅱ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在進(jìn)行中，以驗(yàn)證Re-HEDP 的療效。