熊繼君 康嘉明 崔志春 全 杰

(廣西壯族自治區(qū)桂林市人民醫(yī)院1 麻醉科，2 神經(jīng)內(nèi)科，桂林市 541001，電子郵箱：405845097@qq.com)

心臟瓣膜置換術(shù)可改善心臟瓣膜疾病患者的心臟功能，是常見的心臟外科手術(shù)之一。體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)具有較好的安全性，但是由于手術(shù)操作及麻醉方式等會刺激機體出現(xiàn)應激反應，患者術(shù)后常并發(fā)腦損傷和術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)等，這嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)等作用，不良反應少，現(xiàn)已被廣泛應用于臨床心臟手術(shù)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能穩(wěn)定心率、血壓，預防術(shù)后不良反應的發(fā)生，對行體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)的患者具有腦保護作用[3]。星狀神經(jīng)節(jié)阻滯(stellate ganglion block，SGB)通過在星狀神經(jīng)節(jié)周圍注射局麻藥物，阻斷其興奮傳遞，從而增加圍術(shù)期患者的腦血流量，維持腦供氧[4]。研究表明，SGB對腦出血和心肌缺血患者循環(huán)穩(wěn)定的維持有重要意義[5]。本研究探討右美托咪定聯(lián)合SGB對行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期腦血氧和術(shù)后認知功能的影響，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月至2020年9月于我院行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)的120例患者作為研究對象。納入標準：(1)性別不限，年齡為18～65歲；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅱ 級或Ⅲ 級；(3)術(shù)前無心動過緩(心率<50次/min)；(4)未合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心理疾?。?5)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥35%。排除標準：(1)伴有精神疾病、不能配合研究或臨床資料不完整者；(2)嚴重肝、腎功能異?；驀乐胤渴覀鲗ё铚撸?3)術(shù)前3 d使用過腎上腺皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(C組)、右美托咪定組(D組)和右美托咪定聯(lián)合SGB組(DS組)，每組40例，3組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料的比較

組別n術(shù)前LVEF(x±s,%)體外循環(huán)時間(x±s,min)主動脈阻斷時間(x±s,min)手術(shù)時間(x±s,min)術(shù)中出血量(x±s,mL)C組4048.7±6.368.2±12.375.3±16.2231.5±17.91 123.6±80.7D組4050.2±7.170.5±11.874.6±15.8226.3±13.61 109.7±90.6DS組4049.6±6.869.4±13.673.2±15.3229.7±16.81 152.4±87.3 F值0.5020.3340.1841.0632.548P值0.6070.7170.8320.3490.083

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁水4 h，麻醉前30 min肌肉注射東莨菪堿0.3 mg和嗎啡10 mg鎮(zhèn)痛。進入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測收縮壓、舒張壓、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率、腦電圖、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)和腦電雙頻指數(shù)，建立外周靜脈通路；在局部麻醉下行左橈動脈穿刺置管術(shù)，并連接FloTrac/Vigileo心排量監(jiān)測儀(美國愛德華生命科學公司)監(jiān)測有創(chuàng)血壓和心排量。C組患者在麻醉誘導前不做任何處理；D組患者在麻醉誘導前靜脈泵入右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：H20090248)0.2 μg/(kg·h)，泵注時間為10 min；DS組患者先行SGB，5 min后再靜脈泵入右美托咪定0.2 μg/(kg·h)，泵注時間為10 min，再進行麻醉誘導。

SGB操作步驟：患者取仰臥位，頭偏向左側(cè)。常規(guī)消毒后，用高頻線陣探頭掃描，在C6水平獲取橫斷面圖像，識別頸動脈、頸內(nèi)靜脈、頸長肌、C6神經(jīng)根及橫突。采取平面內(nèi)進針，經(jīng)頸外側(cè)入路，用阻滯針穿破椎前筋膜，將1 mL 0.25%羅哌卡因(山西普德藥業(yè)股份有限公司，批號：H20090271)注射到頸動脈與頸長肌間隔內(nèi)。以出現(xiàn)霍納綜合征(同側(cè)瞳孔縮小、眼瞼下垂、鼻塞等)作為阻滯成功的標志。

3組患者的麻醉誘導方案均為依次靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：H19990027)0.06～0.08 mg/kg、芬太尼(湖北宜昌人福藥業(yè)股份有限公司，批號：1160406)40～50 μg/kg和羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：EB1906)0.8～1.0 mg/kg，氣管插管后行機械通氣，潮氣量為6～8 mL/kg，通氣頻率為12～14次/min，吸呼比為1 ∶2，吸入氧濃度為70%，氧流量為2 L/min，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

3組患者的麻醉維持方案均為轉(zhuǎn)機前靜脈輸注芬太尼20 μg/(kg·h)和羅庫溴銨1 mg/(kg·h)，轉(zhuǎn)機開始至術(shù)畢期間靜脈輸注芬太尼10 μg/(kg·h)和哌庫溴銨(匈牙利吉瑞大藥廠，批號：H20091017)0.1 mg/(kg·h)。3組患者均于劈開胸骨、牽拉胸骨、切開心包、轉(zhuǎn)機前即刻、開始復溫和關(guān)閉胸骨時單次靜脈注射芬太尼0.1 mg，術(shù)中維持腦電雙頻指數(shù)在40～60之間。術(shù)中酌情輸注血管活性藥，調(diào)控血流動力學指標使其波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%，如術(shù)中收縮壓波動幅度≥30%的基礎(chǔ)值時，靜脈注射去氧腎上腺素(上海禾豐制藥有限責任公司，批號：07170201)100 μg；如心率<50次/min時，靜脈注射阿托品(天津金耀藥業(yè)有限公司，批號：H12020385)0.5 mg。轉(zhuǎn)機后維持MAP 在50～60 mmHg之間，維持血氣指標穩(wěn)定(pH值7.35～7.45、PaCO235～45 mmHg)，準備停機時將鼻咽溫度恢復至36.5 ℃～37.0 ℃，直腸溫度恢復至35 ℃～36 ℃。

1.3 觀察指標

1.3.1 血流動力學指標、腦氧飽和度指標及不良反應發(fā)生情況：記錄3組患者進入手術(shù)室時(T0)、麻醉誘導后即刻(T1)、切皮后即刻(T2)、劈開胸骨后即刻(T3)、體外循環(huán)前即刻(T4)、體外循環(huán)停止即刻(T5)及術(shù)畢時(T6)的收縮壓、舒張壓、MAP、心率、動脈-頸內(nèi)靜脈球部血氧差[arterial-jugular bulb venous oxygen content difference，D(a-jv)O2]和腦氧攝取率(cerebral extraction of oxygen，CEO2)。

1.3.2 神經(jīng)因子和炎癥因子水平：在T0、術(shù)后6 h(T7)、術(shù)后24 h(T8)、術(shù)后72 h(T9)時分別抽取患者靜脈血10 mL，3 000 r/min離心15 min后取上清液保存于-80 ℃冰箱中，采用ELISA檢測S100β蛋白、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平，試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司(批號：20081123、20171215、20190511)，使用Elecsys 2010型電發(fā)光全自動免疫分析儀(德國羅氏診斷有限公司)，采用電化學發(fā)光法檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司(批號：20071225)。

1.3.3 認知功能評分：分別于術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、7 d采用簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表[6]、蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表[7]評估患者認知功能。MMSE量表評分<27分為認知功能障礙(21～26分為輕度、10～20分為中度、0～9分為重度)，27～30分為認知功能正常；MoCA量表總分為30分，≥26分為認知功能正常。術(shù)后7 d采用POCD量表[8]評估患者POCD的發(fā)生情況，POCD評分≤24分即可診斷為POCD。

1.3.4 術(shù)中心血管活性藥物使用情況及不良反應發(fā)生情況：記錄3組患者術(shù)中心血管活性藥物(去氧腎上腺素和阿托品)的使用次數(shù)及不良反應發(fā)生情況，不良反應包括心動過緩(心率<50次/min)、呼吸抑制(呼吸頻率<8次/min、呼吸暫停>15 s、SpO2<94%、呼氣末二氧化碳分壓>55 mmHg，出現(xiàn)任何一項即可判定為呼吸抑制)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，重復測量計量資料的比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者不同時點血流動力學指標與腦氧飽和度指標的比較 3組患者的收縮壓、MAP、心率、D(a-jv)O2和CEO2比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，上述指標均有隨時間變化的趨勢(均P<0.05)，分組和時間均有交互效應(均P<0.05)。其中，在T0～T1，3組患者的收縮壓、MAP、心率、D(a-jv)O2和CEO2比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；在T2～T6，D組和DS組患者的收縮壓、MAP均高于C組，心率、 D(a-jv)O2和CEO2均低于C組(均P<0.05)；DS組患者T2～T6心率均低于D組，T3～T5的D(a-jv)O2和CEO2均低于D組(均P<0.05)。3組患者的舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，舒張壓無隨時間變化的趨勢(P>0.05)，分組與時間無交互效應(P>0.05)見表2。

表2 3組患者不同時點血流動力學指標與腦氧飽和度指標的比較(x±s)

2.2 3組患者不同時間點血清神經(jīng)因子和炎癥因子水平的比較 3組患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均有隨時間變化的趨勢(均P<0.05)，分組與時間均有交互效應(均P<0.05)。其中，在T0，3組患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；在T7～T9，3組患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均高于T0時，而上述指標由高到低均為C組>D組>DS組(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者不同時間點血清神經(jīng)因子和炎癥因子水平的比較(x±s)

2.3 3組患者不同時間點MMSE量表評分、MoCA量表評分的比較 3組患者的MMSE量表評分、MoCA量表評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，MMSE量表評分、MoCA量表評分均有隨時間變化的趨勢(均P<0.05)，分組與時間均有交互效應(均P<0.05)。其中，術(shù)前1 d時，3組患者的MMSE量表評分、MoCA量表評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；術(shù)后3 d、7 d，3組患者的MMSE量表評分、MoCA量表評分均低于術(shù)前1 d，而D組和DS組患者的MMSE量表評分、MoCA量表評分均高于C組(均P<0.05)；且DS組患者術(shù)后3 d的MMSE量表評分、MoCA量表評分均高于D組(均P<0.05)。見表4。

表4 3組患者不同時間點MMSE量表評分、MoCA量表評分的比較(x±s，分)

2.4 3組患者POCD發(fā)生率的比較 術(shù)后7 d，C組有8例患者出現(xiàn)POCD，發(fā)生率為20.0%，D組有3例患者出現(xiàn)POCD，發(fā)生率為7.5%，DS組有1例患者出現(xiàn)POCD，發(fā)生率為2.5%，3組患者POCD發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=7.222,P=0.027)，其中DS組患者POCD的發(fā)生率低于C組(P<0.05)，而C組與D組、D組與DS組患者的POCD發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計意義(均P>0.05)。

2.5 3組患者術(shù)中心血管活性藥物的使用次數(shù)及不良反應發(fā)生率的比較 DS組患者術(shù)中去氧腎上腺素、阿托品的使用次數(shù)均少于C組和D組(均P<0.05)，而C組和D組患者術(shù)中去氧腎上腺素、阿托品的使用次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。D組和DS組患者術(shù)中不良反應的總發(fā)生率均低于C組(均P<0.05)。見表5。

表5 3組患者術(shù)中活性藥物使用次數(shù)與不良反應發(fā)生率的比較

3 討 論

心臟瓣膜疾病主要表現(xiàn)為瓣膜狹窄和關(guān)閉不全，是臨床上常見的心臟疾病。心臟瓣膜置換術(shù)是目前治療心臟瓣膜疾病的常規(guī)心臟外科手術(shù)，采用由特殊合成材料或者特殊生物組織制成的人工瓣膜進行心臟瓣膜置換的成功率逐年升高，但術(shù)后腦損傷和POCD的發(fā)生風險仍居高不下[9-11]。臨床上多采用在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)治療心臟瓣膜疾病患者，體外循環(huán)能保障心臟外科手術(shù)順利、安全地進行。但是體外循環(huán)使機體內(nèi)環(huán)境暴露在器械等異物表面，是栓塞顆粒進入機體的主要來源，可能引發(fā)顱內(nèi)炎性應激反應，引起腦部損傷；此外，體外循環(huán)過程中出現(xiàn)的心臟缺血再灌注損傷，會進一步加重機體的臟器損傷[12-13]。因此，預防心臟手術(shù)導致的腦損傷和POCD，可極大地改善患者預后和生活質(zhì)量。

右美托咪定可通過激活神經(jīng)節(jié)突觸前膜上的α2腎上腺素能受體和神經(jīng)節(jié)突觸后膜上的β2腎上腺素能受體，進而抑制節(jié)前神經(jīng)腎上腺素和節(jié)后神經(jīng)去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生抗交感神經(jīng)興奮的作用，還可以提高患者腦氧攝取率，發(fā)揮保護大腦的功能[14-16]。小劑量的右美托咪定可減輕心血管手術(shù)患者的應激反應，維持血流動力學穩(wěn)定；而大劑量的右美托咪定可引起血壓升高，并反射性誘發(fā)心率減慢，從而影響心血管手術(shù)效果[17]。林賽娟等[18]的研究證實右美托咪定具有降低全身麻醉時患者心血管壓力和維持心血管穩(wěn)定的作用，能較好地調(diào)節(jié)患者腦部血供和氧供平衡狀態(tài)。本研究中，在T2～T6，D組與DS組患者的收縮壓和MAP高于C組，而心率、D(a-jv)O2、CEO2低于C組(均P<0.05)，這提示右美托咪定具有增加腦血流和維持腦供氧的功能，這與上述研究結(jié)果相符。有研究表明，在體外循環(huán)前給予右美托咪定可減輕心臟瓣膜置換術(shù)后患者的心肌損傷與炎癥反應[19]。Qiu等[20]發(fā)現(xiàn)，注射右美托咪定組的先天性心臟病患兒血清TNF-α、IL-6、S100β蛋白、NSE水平明顯低于注射等量生理鹽水的患兒。血清S100β蛋白水平可直接反映腦損傷程度，對評估腦小血管病變患者POCD的發(fā)生風險具有重要作用[3，21]。NSE是神經(jīng)元損傷的特異性蛋白，NSE水平與腦組織損傷程度、POCD發(fā)生率呈正相關(guān)，是反映腦損傷的敏感指標[22]。TNF-α是由巨噬細胞分泌的細胞因子，在機體免疫調(diào)節(jié)、炎性反應及神經(jīng)系統(tǒng)功能等方面發(fā)揮重要作用，TNF-α還具有抑制神經(jīng)元的生長、分化和海馬神經(jīng)突觸的作用，參與學習和記憶等過程[23-24]。IL-6是一種重要的炎癥因子，參與腦損傷過程，正常水平的IL-6對神經(jīng)元有保護作用，高水平的IL-6對神經(jīng)元有損害作用。本研究結(jié)果顯示，在T7～T9，D組與DS組患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均低于C組(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相符，其原因可能為右美托咪定可抑制手術(shù)過程中的炎癥反應并減輕體外循環(huán)引起的腦損傷。本研究結(jié)果還顯示，DS組患者T2～T6的心率均低于D組，T3～T5的D(a-jv)O2和CEO2均低于D組，T7～T9的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均低于C組(均P<0.05)，這說明右美托咪定聯(lián)合SGB對于維持行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者的腦供氧、血流動力學穩(wěn)定具有更好的效果，可明顯減輕機體炎癥反應，其原因可能為：星狀神經(jīng)節(jié)是位于頸部的交感神經(jīng)節(jié)，能在機體中發(fā)揮維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)等多個系統(tǒng)的功能；SGB可以通過降低應激水平維持手術(shù)過程中血流動力學穩(wěn)定，還可以抑制促炎性細胞因子、氧自由基的釋放，起到保護神經(jīng)功能的作用[25]。

MMSE量表評分和MoCA量表評分是國內(nèi)外常用的POCD評估工具，對患者POCD的發(fā)生情況具有較高的敏感性[26-27]。Brito-Marques等[28]使用MMSE量表評分和MoCA量表評分評價HIV陽性患者的認知功能，發(fā)現(xiàn)兩個評分對評估認知障礙均表現(xiàn)出較高的敏感性。根據(jù)上述研究結(jié)果，MMSE量表評分和MoCA量表評分可作為患者術(shù)后認知功能的評價依據(jù)和評估POCD發(fā)生的工具。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d、7 d時，3組患者的MMSE量表評分、MoCA量表評分均低于術(shù)前1 d，這表明體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)的確影響患者認知功能；而DS組患者術(shù)后3 d的MMSE量表評分、MoCA量表評分均高于C組與D組，DS組患者術(shù)后7 d POCD的發(fā)生率低于C組(均P<0.05)，這提示右美托咪定聯(lián)合SGB可以減輕行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者的POCD。本研究結(jié)果還顯示，DS組患者術(shù)中心血管活性藥物的使用次數(shù)少于其他兩組，術(shù)后不良反應的總發(fā)生率低于C組(均P<0.05)，這提示右美托咪定聯(lián)合SGB能夠降低行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)中心血管活性藥物的使用率，安全性較高。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合SGB可以維持行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者的腦血流、腦供氧及血流動力學穩(wěn)定，降低機體炎癥反應及POCD的發(fā)生率，具有保護大腦功能的作用，安全性高，值得臨床推廣。