朱一珂，楊君素，錢芳，吳昊昊，黃保崗

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬曲靖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 曲靖 655000）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中類型的80%，是最常見的卒中類型。AIS 具有高致殘率、高死亡率的特點，在國內(nèi)，隨著目前人類人口老齡化的加劇，腦血管病的發(fā)生率和死亡率也隨之上升[1]。盡管目前的醫(yī)療手段不斷提升，但AIS 導(dǎo)致患者預(yù)后不良的情況仍然存在。在急性缺血性腦卒中的背景下，血腦屏障通透性的增加是AIS 患者損傷的跡象，與預(yù)后不良的風(fēng)險增加有關(guān)。與血腦屏障有關(guān)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)伴隨著AIS 整個急性病程，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to 1ymphocyte ratio，NLR）作為新型的炎癥和免疫反應(yīng)的指標(biāo)，是目前國內(nèi)外研究的熱點[2]。而AIS 患者預(yù)后也與美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分相關(guān)。目前國內(nèi)外關(guān)于AIS 患者血運(yùn)重建前后NLR 與預(yù)后的關(guān)系和血運(yùn)重建前后NLR 的動態(tài)演變鮮有報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020 年12 月至2021 年11 月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬曲靖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)介入科接受治療的患者，依據(jù)國內(nèi)《2018 年急性缺血性腦卒中診療指南》[3]的診療標(biāo)準(zhǔn)，確診為AIS 的患者，且在符合診療標(biāo)準(zhǔn)情況下接受了溶栓和/或機(jī)械血栓切除（≤8 h）治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)國內(nèi)《2018 年急性缺血性腦卒中診療指南》[3]的診療標(biāo)準(zhǔn)，確診為AIS 的患者；（2）首次發(fā)病，治療時間窗24 h 內(nèi)入院，有靜脈溶栓和機(jī)械血栓切除術(shù)適應(yīng)癥，入院時頭顱影像學(xué)（CT/MRI）檢查未發(fā)現(xiàn)出血灶；（3）入院時急診相關(guān)血液標(biāo)本采集資料完整；（4）均自愿且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往腦梗死病史（且有后遺癥）；（2）顱內(nèi)出血或顱內(nèi)出血病史、嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功衰竭者；（3）合并腫瘤、傳染病、活動性感染（如發(fā)熱、肺部感染、尿路感染）及自身免疫系統(tǒng)疾病者；（4）正在使用抗生素者、服用類固醇及相關(guān)免疫抑制劑者；（5）近期有過溶栓治療和血管內(nèi)治療者。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)附屬曲靖醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 實驗方法

神經(jīng)功能評分 采用 NIHSS 評估；預(yù)后評分采用mRS 評分，并根據(jù)評分結(jié)果分組，預(yù)后不良組（mRS≥3 分）91 例、預(yù)后良好組（mRS <3 分）88 例。血清膽固醇、甘油三酯、C 反應(yīng)蛋白、血清低密度脂蛋白（LDL）等生化指標(biāo)，于入院后抽取靜脈血 3 mL，靜置 1～2 h 進(jìn)行離心，設(shè)備為貝克曼庫爾特通用臺式離心機(jī) Allegra X-12，離心速度設(shè)置為3500 r/min，靜置10 min，取上清液采用ELISA 法測定血生化指標(biāo)水平，試劑盒由浙江金市強(qiáng)盛生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成操作流程。血常規(guī)指標(biāo)于入院及血運(yùn)重建后分別抽取2 mL 靜脈血，血樣放置抗凝管，反復(fù)晃動，采用邁瑞B(yǎng)5300 進(jìn)行檢驗。

1.3 變量賦值標(biāo)準(zhǔn)

自變量：年齡、LDL、HDL、膽固醇、甘油三酯、血常規(guī)指標(biāo)等為定量變量，無需賦值；性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病病史為定性資料，賦值情況為：男為1，女為0；伴有高血壓史、糖尿病等病史為1，無則賦值為0；因變量：預(yù)后良好組賦值為1，預(yù)后不良組賦值為2。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2 組患者的一般資料（年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病、心房顫動）、入院時NIHSS 評分、總膽紅素、尿酸、同型半胱氨酸、血脂、C-反應(yīng)蛋白，入院的白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞，治療后8h 相應(yīng)的細(xì)胞計數(shù)及百分比，并相應(yīng)地計算出個患者的NLR 值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行實驗數(shù)據(jù)的分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，通過t檢驗進(jìn)行單因素分析；非正態(tài)分布用非參數(shù)秩和檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量在表格中以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；將有關(guān)數(shù)據(jù)再進(jìn)行多因素 Logistic 回歸分析 AIS 血運(yùn)重建后患者預(yù)后不良的獨立危險因素；ROC 曲線評價獨立危險因素對AIS 患者血運(yùn)重建后預(yù)后不良的預(yù)測價值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般資料和實驗室檢查指標(biāo)的比較

比較2 組患者住院期間即血運(yùn)重建治療前后的一般信息、臨床資料、血清學(xué)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示2 組患者的甘油三酯、總膽固醇、C 反應(yīng)蛋白、入院的NIHSS 評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其他指標(biāo)2 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組一般信息、實驗室檢查結(jié)果比較[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 C omparison of general information，laboratory examination results between two groups[（ ）n（%）/M（P25，P75）]

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組一般信息、實驗室檢查結(jié)果比較[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 C omparison of general information，laboratory examination results between two groups[（ ）n（%）/M（P25，P75）]

*P <0.05 。

2.2 2 組患者血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的比較

比較2 組患者入院前、血運(yùn)重建后8h 血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示入院時中性粒細(xì)胞數(shù)及百分比、淋巴細(xì)胞數(shù)及百分比、NLR 值及血運(yùn)重建后8h 的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)及百分比、淋巴細(xì)胞數(shù)與百分比、NLR 值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其他指標(biāo)2 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。根據(jù)本臨床研究，對比血運(yùn)重建前后2 組的NLR 值，預(yù)后不良組均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。且2 組治療前和治療后8h NLR 具有升高趨勢。

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組相關(guān)血常規(guī)指標(biāo)的比較[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of blood routine indexes between the two groups [M（P25，P75）]

2.3 預(yù)后影響因素的多因素Logistic 回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，即甘油三酯、總膽固醇、C 反應(yīng)蛋白、入院的NIHSS 評分、入院時中性粒細(xì)胞數(shù)及百分比、淋巴細(xì)胞數(shù)及百分比、NLR 值及血運(yùn)重建后8 h 的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)及百分比、淋巴細(xì)胞數(shù)與百分比、NLR 值，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示入院的NIHSS 評分（OR=1.123，95%CI1.065～1.184，P<0.05）是AIS 后患者血運(yùn)重建后3 個月預(yù)后不良的獨立危險因素，見表3。

表3 AIS 患者預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of prognosis in AIS patients

2.4 預(yù)測價值

通過ROC 曲線分析，結(jié)果顯示入院時NIHSS評分的AUC值為0.765[95%CI0.694～0.835，P<0.001]，診斷的最佳臨界值為11.5，其中敏感性74.7%，特異度71.6%，見圖1。

圖1 入院時NIHSS 與預(yù)后不良的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of NIHSS and poor prognosis at admission

2.5 對比AIS 患者血運(yùn)重建前后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化

綜合分析入組患者（n=179）血運(yùn)重建前后NLR 值的變化發(fā)現(xiàn)：NLR 在血運(yùn)重建后8 h（4.94）較治療前（3.56）有升高趨勢，淋巴細(xì)胞血運(yùn)重建后8 h（1.31）較治療前（1.57）具有下降趨勢，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 AIS 患者血運(yùn)重建前后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化[（n=179），M（P25，P75）]Tab.4 Changes of blood routine indexes in AIS patients before and after revascularization [（n=179），M（P25，P75）]

3 討論

目前改善急性腦血管閉塞再灌注的醫(yī)療手段有靜脈藥物溶栓（rt-PA、尿激酶）、血管內(nèi)治療（機(jī)械血栓切除術(shù)、支架置入術(shù)、動脈溶栓等）。盡管這些治療手段可以提高血管再通率，但同時也增加了預(yù)后不良的現(xiàn)象。排外后循環(huán)的治療，靜脈rt-PA 治療后約有30%的患者出現(xiàn)預(yù)后不良現(xiàn)象[4]。與內(nèi)科治療相比較，血管內(nèi)介入治療的不良預(yù)后比率較高，但隨著血管內(nèi)介入治療研究及臨床應(yīng)用的進(jìn)展，機(jī)械取栓在90 d 預(yù)后良好所占比率逐漸上升[5]，因此快速改善血管再通率的同時，如何方便快捷的判斷患者預(yù)后并積極改善是臨床醫(yī)師不斷研究的熱點。

AIS 急性期缺血區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤，通過釋放炎癥介質(zhì)如氧自由基、金屬基質(zhì)蛋白酶、趨化因子等，加重AIS 血腦屏障的損傷[6?8]。表明再灌注時中性粒細(xì)胞釋放的炎癥因子、自由基及基礎(chǔ)金屬蛋白酶等會加重血腦屏障的破壞，并損傷周圍組織。淋巴細(xì)胞是一個健康指標(biāo)，在卒中后反應(yīng)性的減少，從而促進(jìn)了促炎因子的產(chǎn)生，加重AIS 后的腦損傷[9]，中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)比值（NLR 值）反映了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平的平衡，更是一項新型、簡單便捷的全身系統(tǒng)免疫炎癥指標(biāo)，與單純的中性粒細(xì)胞計數(shù)或淋巴細(xì)胞計數(shù)相比，更能反應(yīng)神經(jīng)缺損的程度[10]。卒中后中性粒細(xì)胞通過釋放炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，故NLR 不僅反映了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量，而且反映了中性粒細(xì)胞的過度激活，增加了這兩類白細(xì)胞的數(shù)量差異，從而強(qiáng)調(diào)了NLR的效用[11]。本研究結(jié)果顯示：血運(yùn)重建前后預(yù)后良好組的淋巴細(xì)胞數(shù)較預(yù)后不良組高，而中性粒細(xì)胞相反，預(yù)后良好組與預(yù)后不良組相比較低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表2，說明淋巴細(xì)胞數(shù)減少、中性粒細(xì)胞數(shù)增多是預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)。比較血運(yùn)重建前后患者NLR 值，發(fā)現(xiàn)血運(yùn)重建前后NLR 預(yù)后不良組均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表2。說明NLR 較高是預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)。

Maestrini 等[12]研究表示高中性粒細(xì)胞計數(shù)和NLR 值與阿替普酶溶栓治療后AIS 患者的sICH 和3 個月較差預(yù)后獨立相關(guān)。另一方面大多數(shù)研究顯示血常規(guī)的各個細(xì)胞數(shù)是AIS 靜脈溶栓、血管內(nèi)治療后3 個月的預(yù)后不良的危險因素[13?15]。也有實驗研究結(jié)果顯示NLR 值與預(yù)后并非獨立相關(guān)[4]。K?m ü rc ü 等[16]研究結(jié)果顯示接受血運(yùn)重建的AIS 患者早期中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞計數(shù)和NLR 有動態(tài)變化，這些比值的變化可能與NIHSS評分有關(guān)。NIHSS 評分表示卒中后神經(jīng)組織受損傷的嚴(yán)重程度，可能是在AIS 后梗死部位的缺血、缺氧，引起腦水腫、神經(jīng)細(xì)胞壞死，使得缺血區(qū)及其周圍神經(jīng)組織受到影響，盡管血運(yùn)重建再灌注后挽救了并未壞死的腦組織，但神經(jīng)細(xì)胞在一定時間內(nèi)的壞死是不可逆的，這些神經(jīng)損傷與預(yù)后不良相關(guān)。本次研究結(jié)果顯示，入院時NIHSS評分（OR=1.123，95%CI1.065～1.184，P<0.05）是預(yù)后不良的獨立危險因素，其發(fā)生預(yù)后不良的臨界值是11。但NLR 并非預(yù)后不良的獨立危險因素?？紤]以往大多數(shù)研究是將NLR 與AIS 患者靜脈溶栓、血管內(nèi)治療單獨進(jìn)行分析，而本次臨床研究是將靜脈溶栓、機(jī)械血栓切除術(shù)的患者都納入作為對象進(jìn)行分析。

NLR 動態(tài)變化分析：研究顯示，NLR 呈一個動態(tài)變化的數(shù)值[7]，K?m ü rc ü 等[16]對急性缺血性腦卒中患者入院當(dāng)天和血運(yùn)重建后1 d、3 d、7 d的血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)及其比值進(jìn)行動態(tài)觀察，表示AIS 患者早期NLR 動態(tài)變化升高。本研究發(fā)現(xiàn)，對比AIS 血運(yùn)重建后8 h 與血運(yùn)重建前的NLR 值有升高趨勢。但收集血運(yùn)重建后其他時間段的NLR 值缺乏，NLR 值并沒有形成良好的動態(tài)變化，多時間點動態(tài)變化的研究可在今后開展。

綜上所述，NLR 升高是預(yù)后不良的相關(guān)因素，NLR 在AIS 患者血運(yùn)重建8 h 內(nèi)存在動態(tài)的變化，是評估AIS 患者預(yù)后的一種簡單、快捷的生物標(biāo)志物。NIHSS 評分是血運(yùn)重建后3 個月AIS 患者的不良預(yù)后的獨立危險因素，可為臨床醫(yī)師判斷AIS 患者預(yù)后提供有力證據(jù)。