孫娜娜，鄧力克，孫悅，顧瑋瑾，王炳祥，謝蘭貴

南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，江蘇省生物醫(yī)藥功能材料協(xié)同創(chuàng)新中心，南京 210023

近年來(lái)，化學(xué)科研及化工生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室安全事故時(shí)有發(fā)生，這進(jìn)一步提醒我們?cè)诨瘜W(xué)教學(xué)過(guò)程中對(duì)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的安全性要有更高的要求。通過(guò)設(shè)計(jì)安全的實(shí)驗(yàn)方案，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中不斷增強(qiáng)學(xué)生在實(shí)驗(yàn)安全方面的認(rèn)知和意識(shí)，有利于樹立學(xué)生在從事科研和生產(chǎn)活動(dòng)中的安全意識(shí)，從根本上達(dá)到安全生產(chǎn)的目的。肟化反應(yīng)和貝克曼重排反應(yīng)是高?；瘜W(xué)專業(yè)重要的基礎(chǔ)有機(jī)實(shí)驗(yàn)之一[1,2]，大部分的實(shí)驗(yàn)教材采用的方案是由環(huán)己酮制備己內(nèi)酰胺，該方法具有原料易得、實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單、學(xué)生易上手、反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。但其存在的問(wèn)題也是無(wú)法忽視的：

1) 反應(yīng)需用高濃度腐蝕性強(qiáng)酸試劑，反應(yīng)結(jié)束后需要用堿進(jìn)行中和，試劑安全性較差。

2) 重排反應(yīng)需要加熱至120-125 °C進(jìn)行，反應(yīng)過(guò)程大量放熱，溫度常常瞬間升高，反應(yīng)過(guò)程安全性一般。

3) 反應(yīng)物和產(chǎn)物沒(méi)有生色團(tuán)，反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測(cè)較困難。

4) 反應(yīng)后處理時(shí)產(chǎn)物損失較大，導(dǎo)致收率較低。

有關(guān)該實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)已有一些報(bào)道，主要涉及尋找溫和的反應(yīng)條件、簡(jiǎn)便的操作方法、提高反應(yīng)的收率等[3-5]。高鵬等[6]研究發(fā)現(xiàn)使用催化量四溴化碳/三苯基膦作為引發(fā)劑，在80 °C下能夠順利實(shí)現(xiàn)有效的貝克曼重排反應(yīng)。我們最近的研究[7]發(fā)現(xiàn)以化學(xué)劑量的四氯化碳和三苯基膦原位形成Appel鹽，可以使肟在室溫條件下發(fā)生重排，然后經(jīng)水解生成酰胺產(chǎn)物。該反應(yīng)條件更為溫和，同時(shí)又達(dá)到了避免使用腐蝕性酸體系的目的。

在該研究工作的基礎(chǔ)上，我們嘗試對(duì)該實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行改進(jìn)與創(chuàng)新設(shè)計(jì)，并應(yīng)用于本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)。探索采用以2-萘乙酮為起始原料，經(jīng)肟化后在Appel鹽參與下，常溫進(jìn)行貝克曼重排反應(yīng)，得到N-(2-萘基)乙酰胺。該實(shí)驗(yàn)方案避免了強(qiáng)酸和高溫條件的使用，在實(shí)驗(yàn)安全性方面體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)反應(yīng)現(xiàn)象明顯、產(chǎn)物收率高、可重復(fù)性好，適于本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)。

該實(shí)驗(yàn)方案綜合運(yùn)用了無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)(Schlenk)技術(shù)、薄層色譜法、柱層析法、核磁共振波譜法。實(shí)驗(yàn)綜合性強(qiáng)，拓展空間大，能夠有效提高學(xué)生的綜合實(shí)驗(yàn)技能；同時(shí)將學(xué)術(shù)上的最新研究成果與本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，引入新型貝克曼重排的反應(yīng)機(jī)理，通過(guò)對(duì)比學(xué)習(xí)，不僅能加深學(xué)生對(duì)貝克曼重排原理的認(rèn)知，還增強(qiáng)了對(duì)創(chuàng)新意識(shí)和科研思維的培養(yǎng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h3>

(1) 通過(guò)2-萘乙酮肟的制備和重排進(jìn)一步掌握Beckmann重排反應(yīng)的原理。

(2) 通過(guò)薄層色譜法監(jiān)測(cè)2-萘乙酮肟的制備過(guò)程，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)薄層色譜法在有機(jī)科研中的重要性。

(3) 熟悉并掌握有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中合成、監(jiān)測(cè)、分離等單元操作的綜合運(yùn)用。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)肟化反應(yīng)和貝克曼重排兩步反應(yīng)來(lái)制備N-(2-萘基)乙酰胺。合成路線如下(圖1)：

圖1 N-(2-萘基)乙酰胺的合成路線

第一步，2-萘乙酮經(jīng)鹽酸羥胺肟化生成2-萘乙酮肟。

第二步，2-萘乙酮肟在Appel鹽的作用下發(fā)生貝克曼重排，這一步反應(yīng)在中性常溫下進(jìn)行，其機(jī)理推測(cè)如圖2所示：

圖2 Appel鹽促進(jìn)貝克曼重排反應(yīng)的機(jī)理推測(cè)

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑、儀器與裝置

實(shí)驗(yàn)所需試劑及材料見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)藥品和試劑

實(shí)驗(yàn)主要儀器設(shè)備見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)儀器和型號(hào)

實(shí)驗(yàn)裝置如圖3所示。

圖3 實(shí)驗(yàn)裝置示意圖

1.4 實(shí)驗(yàn)步驟

1.4.1 2-萘乙酮肟的制備

在100 mL三頸燒瓶中加入0.680 g (4 mmol ) 2-萘乙酮、0.445 g (6.4 mmol)鹽酸羥胺、0.656 g (8 mmol) 醋酸鈉、20 mL乙醇(80%)。將上述混合物在90 °C下攪拌回流3 h，薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑為石油醚/乙酸乙酯，10 : 1，體積比)，展開后的薄層板在紫外燈照射下顯示已無(wú)原料2-萘乙酮，表示反應(yīng)完全。體系冷卻后析出大量白色固體。干燥后稱重并計(jì)算產(chǎn)率。

1.4.2 N-(2-萘基)乙酰胺的制備

(1) 常溫反應(yīng)。

① 用電子天平稱取干燥的2-萘乙酮肟(74.7 mg，0.4 mmol)、三苯基膦(209.8 mg，0.8 mmol)，加入25 mL施蘭克(Schlenk)管中。

② 將施蘭克管通過(guò)帶旋塞的導(dǎo)管與無(wú)水無(wú)氧操作線上的雙排管相連。

③ 旋轉(zhuǎn)雙排管的雙斜旋塞使體系與真空管相連，抽真空2 min。

④ 檢查氮?dú)怃撈繙p壓閥，確保已關(guān)閉，再打開氮?dú)怃撈靠傞_關(guān)，調(diào)節(jié)減壓閥，同時(shí)注意觀察鼓泡器控制氣體流速均勻。旋轉(zhuǎn)雙排管上雙斜三通，使反應(yīng)系統(tǒng)與惰性氣體管路相通。觀察鼓泡器，待反應(yīng)體系壓強(qiáng)不小于室內(nèi)氣壓即可旋轉(zhuǎn)雙斜三通再次抽真空2 min，如此反復(fù)3次，即抽換氣完畢。

⑤ 在氮?dú)夥諊孪蚍磻?yīng)管中加入四氯化碳(0.046 mL，0.48 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，3.0 mL)。

⑥ 旋轉(zhuǎn)施蘭克管的活塞使其密封，與雙排管斷開，轉(zhuǎn)動(dòng)雙斜旋塞使雙排管不與大氣相連，及時(shí)關(guān)閉氮?dú)怃撈康目傞y和減壓閥、關(guān)閉真空泵。反應(yīng)體系在室溫下攪拌反應(yīng)3 h (TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))。反應(yīng)結(jié)束后，得到磚紅色透明溶液。

(2) 薄層色譜定性分析。

在距離硅膠薄層板一端1 cm處，用鉛筆畫好起始線，用毛細(xì)管點(diǎn)上反應(yīng)管中粗產(chǎn)品混合樣。量取5 mL展開劑(石油醚/乙酸乙酯，體積比3 : 1)倒入展缸中，將點(diǎn)樣板放入其中，當(dāng)展開劑接近板的上端下1 cm處時(shí)，將其取出，觀察分離情況，并用鉛筆畫出展開劑前沿。將薄層板放在紫外燈下觀察，用鉛筆繞亮點(diǎn)作出記號(hào)，計(jì)算出每個(gè)樣點(diǎn)的比移值Rf。

(3) 萃取、洗滌。

向反應(yīng)管中溶液加入5 mL蒸餾水水解，用乙酸乙酯萃取三次(每次10 mL)。有機(jī)相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮得到紅棕色油狀粗產(chǎn)物。

(4) 柱層析分離N-(2-萘基)乙酰胺。

① 層析柱的制備：取砂芯色譜柱(直徑2 cm)，用硅膠作為吸附劑，濕法裝柱。

② 濕法上樣：將粗產(chǎn)物用盡量少的二氯甲烷溶解后全部轉(zhuǎn)移至層析柱上層。

③ 洗脫分離：首先用體積比5 : 1的石油醚-乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，必要時(shí)加壓淋洗；此時(shí)極性較小的三苯基膦和2-萘乙酮肟先被洗出；用薄層色譜法對(duì)洗脫液進(jìn)行跟蹤，直到三苯基膦和2-萘乙酮肟全部被洗脫，再用約120 mL 3 : 1的石油醚-乙酸乙酯洗脫，最后用1 : 1的石油醚-乙酸乙酯作洗脫劑洗脫出產(chǎn)物，將收集到的產(chǎn)物洗脫液蒸餾濃縮，干燥，稱重并計(jì)算產(chǎn)率。

(5) 測(cè)定N-(2-萘基)乙酰胺的核磁共振氫譜。

稱取5 mg產(chǎn)物放入核磁管中，加入0.6 mL氘代氯仿，蓋好核磁管帽，輕輕搖晃使樣品充分溶解。將核磁管按規(guī)定放入轉(zhuǎn)子，擦拭干凈后放入儀器。在電腦軟件中設(shè)置好樣品采集所需條件，進(jìn)行采樣，掃描得核磁共振氫譜圖。

2 結(jié)果與討論

以2-萘乙酮、鹽酸羥胺為原料通過(guò)肟化反應(yīng)得到2-萘乙酮肟的產(chǎn)率為80%。2-萘乙酮肟在中性條件下發(fā)生貝克曼重排得到N-(2-萘基)乙酰胺的產(chǎn)率為76%。產(chǎn)物為磚紅色粘稠油狀物。

將產(chǎn)物進(jìn)行核磁測(cè)定，圖4為N-(2-萘基)乙酰胺的1H NMR譜圖，1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.60 (br, 1H)，8.22 (d,J= 1.2 Hz, 1H)，7.78-7.70 (m, 3H)，7.55-7.45 (m, 1H)，7.44-7.39 (m, 2H)，2.22 (s, 3H)。

圖4 N-(2-萘基)乙酰胺的1H-NMR譜圖

在1H NMR譜圖中，化學(xué)位移δ8.60處為與氮相連的氫的寬峰，2.22處為與羰基相連的甲基氫，與分子結(jié)構(gòu)相符。

3 結(jié)語(yǔ)

該實(shí)驗(yàn)將Appel反應(yīng)和貝克曼重排反應(yīng)相結(jié)合，運(yùn)用無(wú)水無(wú)氧操作進(jìn)行合成、薄層色譜法進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)測(cè)、柱層析法進(jìn)行分離、核磁共振氫譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，從而達(dá)到拓展學(xué)生實(shí)驗(yàn)技能、提高學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作熟練度與連貫性、幫助學(xué)生理解實(shí)驗(yàn)操作背后原理的目標(biāo)。該綜合實(shí)驗(yàn)方案避免了重排反應(yīng)過(guò)程中強(qiáng)酸試劑和高熱條件的使用，在中性、常溫條件下即可進(jìn)行貝克曼重排反應(yīng)，使實(shí)驗(yàn)操作的危險(xiǎn)性大大降低。通過(guò)科研成果與教學(xué)方案的有機(jī)結(jié)合，在符合安全性實(shí)驗(yàn)要求、培養(yǎng)安全實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)意識(shí)的同時(shí)，引導(dǎo)學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)原理進(jìn)行深層次思考，激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新能力，適合在面向高年級(jí)本科生的有機(jī)化學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)課程中開展。