王卓玨 李元霞 龐隨軍

支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneu-monia,MPP）占兒童社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP）的10%～40%，其病原體是兒童呼吸道感染的重要致病因素之一[1]。在治療方面，一線 藥物通常為以阿奇霉素或紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但阿奇霉素可導(dǎo)致消化、泌尿及神經(jīng)系統(tǒng)損失，并且近年來由大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體（macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae,MRMP）引起的CAP日趨增多，因此在兒童MPP 的藥物治療方面仍存在亟需解決的問題[2]。相關(guān)研究表明，許多中成藥輔助治療兒童MPP 效果顯著[3]。臨床試驗(yàn)表明，阿奇霉素聯(lián)合小兒豉翹清熱顆粒和小兒麻甘顆粒治療兒童MPP 療效顯著[4]，但至今對于這兩種中成藥治療兒童MPP 的療效與經(jīng)濟(jì)性方面鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本文主要研究阿奇霉素分別聯(lián)合兩種中成藥治療小兒MPP 的臨床效果和經(jīng)濟(jì)性，應(yīng)用了間接比較的方法，分別對小兒豉翹清熱顆粒與小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素這兩種治療方案進(jìn)行臨床療效評價(jià)?；卺t(yī)療機(jī)構(gòu)角度，對兩種藥品進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，搜索并收集所有小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合阿奇霉素以及小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療兒童MPP 的臨床療效研究，檢索主題詞為“小兒豉翹清熱顆?！薄靶郝楦暑w?！薄鞍⑵婷顾亍薄半S機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）”等，檢索時(shí)間為建庫至2022年3月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型RCT，語言限定為中文。

1.2.2 研究對象16 歲以下臨床確診為MPP 患兒，符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》[5]中MPP 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 干預(yù)措施1）小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組：對照組常規(guī)用藥，即給予常規(guī)治療并靜脈滴注或口服阿奇霉素，使用劑量為10 mg/（kg·d）；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用小兒豉翹清熱顆粒（主要成分：連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、梔子（炒）、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、柴胡、甘草；濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050154，規(guī)格：2 g/袋），用法用量：＜1 歲：1～2 g/次，3 次/d；1～3 歲：2～3 g/次，3 次/d；4～6 歲：3～4 g/次，3 次/d；7～9 歲：4～5 g/次，3 次/d；≥10 歲：6 g/次，3 次/d。

2）小兒麻甘顆粒聯(lián)合組：對照組常規(guī)用藥（同小兒豉翹清熱顆粒組）；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用小兒麻甘顆粒（主要成分：石膏、麻黃、黃芩、桑白皮、紫蘇子、苦杏仁、地骨皮、甘草；四川巴中普瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021909，規(guī)格：1.6 g/袋），用法用量：1～3 歲：1.6 g/次，3 次/d；＞4 歲：2.5 g/次，3 次/d。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)對結(jié)局指標(biāo)治愈率進(jìn)行觀察，根據(jù)《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識（2017年制定）》[6]評估所有研究對象的治愈情況，并計(jì)算其治愈率。治愈：患兒體溫恢復(fù)正常，所有臨床癥狀和體征均消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果全部恢復(fù)正常；顯效：患兒體溫恢復(fù)正常，所有臨床癥狀和體征均消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果尚未完全恢復(fù)正常；有效：患兒體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀和體征仍未完全消除，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果尚未完全恢復(fù)正常；無效：患兒體溫未恢復(fù)正常，臨床癥狀和體征無變化，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示未好轉(zhuǎn)。治愈率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究重點(diǎn)為炎性指標(biāo)，而非臨床療效；2）治療方案非小兒豉翹清熱顆粒+阿奇霉素、小兒麻甘顆粒+阿奇霉素；3）無對照試驗(yàn)，非常規(guī)對照；4）無法為特定的研究分析提供有效數(shù)據(jù)；5）二次分析及轉(zhuǎn)載發(fā)表的文獻(xiàn)，系統(tǒng)綜述；6）其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取和納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)

兩名獨(dú)立的評估者從文獻(xiàn)中篩選、抽取數(shù)據(jù)，并對其中的偏差風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，最后得出結(jié)論。如若有不一致的地方，則會進(jìn)行討論。本文的數(shù)據(jù)提取采用了針對該研究的數(shù)據(jù)提取表格，主要內(nèi)容有：1）納入文獻(xiàn)中的關(guān)鍵信息，如作者姓名和出版時(shí)間；2）收集納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵特征，如病例數(shù)、年齡和體重等；3）干預(yù)措施，包括常規(guī)治療、劑量用法和治療療程等；4）結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)，即治愈、顯效、有效及治愈率等；5）風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估應(yīng)包括6 個關(guān)鍵因素。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)使用《Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3》中建議的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評估，其中包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源。對上述6 項(xiàng)進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”的判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Revman 5.4 進(jìn)行Meta 分析。本研究所有納入文獻(xiàn)均為兩兩比較，不構(gòu)成閉環(huán)，其異質(zhì)性檢驗(yàn)由I2進(jìn)行判斷，若異質(zhì)性明顯（I2＞75%），則行亞組分析進(jìn)行檢驗(yàn)，采用相對危險(xiǎn)度（relative risk,RR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)計(jì)算出效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）。

1.6 經(jīng)濟(jì)學(xué)成本計(jì)算

1.6.1 成本的測算本研究基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度，成本主要包含常規(guī)檢查、常規(guī)治療、藥物和住院費(fèi)用。

1.6.2 相關(guān)數(shù)據(jù)的計(jì)算方法在收錄文獻(xiàn)中提取患兒年齡、體重、給藥方案、療程等數(shù)據(jù)，以及小兒豉翹清熱顆粒、阿奇霉素、小兒麻甘顆粒給藥劑量等信息。如果平均年齡、平均體重以及按年齡或體重給藥劑量的數(shù)據(jù)直接包含在收錄文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)中，則直接提?。蝗羰珍浳墨I(xiàn)中無直接數(shù)據(jù)，應(yīng)依據(jù)文獻(xiàn)中所列患兒年齡與體重所對應(yīng)的用藥劑量來計(jì)算相關(guān)數(shù)據(jù)；按2～10 歲兒童體重（kg）的計(jì)算公式：年齡（歲）×2+7 計(jì)算平均體重。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

1.6.3 檢查與常規(guī)治療費(fèi)按照中華醫(yī)學(xué)會制定的《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》[5]，獲取有關(guān)兒童MPP 的常規(guī)檢查項(xiàng)目和治療方案，并與專家進(jìn)行詳細(xì)咨詢，最終確定各項(xiàng)費(fèi)用。見表2。

表2 兒童MPP 檢查項(xiàng)目及常規(guī)治療費(fèi)用(元)

1.6.4 住院費(fèi)在仔細(xì)征求專家意見并核對后，兒童MPP 住院費(fèi)用為：住院治療一級護(hù)理費(fèi)用40 元/d，床位費(fèi)50 元/d。下表3～4 分別羅列了兩組不同治療方案的住院費(fèi)用?？捎?jì)算出小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組平均住院費(fèi)用為1 338.97 元，小兒麻甘顆粒聯(lián)合組平均住院費(fèi)用為764.55 元。

表3 小兒豉翹聯(lián)合方案住院費(fèi)用

表4 小兒麻甘聯(lián)合方案住院費(fèi)用

1.6.5 藥物治療費(fèi)查詢?nèi)珖幤焚Y料庫，獲得2019—2022年全國各地區(qū)小兒豉翹清熱口服液（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司）有效中標(biāo)價(jià)格信息；得到2015—2017年各個地區(qū)小兒麻甘顆粒（四川巴中普瑞制藥有限公司）有效中標(biāo)價(jià)格信息（表5）。取小兒豉翹清熱顆粒和小兒麻甘顆粒的平均中標(biāo)價(jià)以及阿奇霉素片和阿奇霉素干混懸劑的平均中標(biāo)價(jià)，使用公式（1）計(jì)算得到：小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合方案組的平均成本為470.5 元，小兒麻甘顆粒聯(lián)合方案組的平均成本為178.6 元。

表5 各藥品價(jià)格信息(元)

公式（1）：平均給藥成本=單位劑量價(jià)格×日給藥劑量×療程×病例數(shù)/總病例數(shù)

1.6.6 總成本計(jì)算基于前文資料，對兒童MPP 的治療費(fèi)用進(jìn)行了估算。見表6。

表6 兩種治療方案治療兒童MPP 的總成本(元)

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢索到51 篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，并導(dǎo)入EndNote X9 文獻(xiàn)管理軟件，其中小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合方案文獻(xiàn)38 篇，小兒麻甘顆粒聯(lián)合方案文獻(xiàn)13 篇。查重后剩余22 篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要后剔除5 篇，對納入的17 篇研究文獻(xiàn)進(jìn)行精讀并評估，執(zhí)行嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)后，最終納入小兒豉翹清熱顆粒7 篇，小兒麻甘顆粒2 篇，共9 篇[4,7-14]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估

根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法，對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)并納入的9 篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)?？傮w來看，所納入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高。在一些報(bào)告中僅說明試驗(yàn)分組采用隨機(jī)數(shù)字表法，而在隨機(jī)分配法中，5 項(xiàng)研究為低風(fēng)險(xiǎn)，采用了隨機(jī)數(shù)字表法[7-10]或信封分組法[12]；1 項(xiàng)納入文獻(xiàn)[13]采用就診單雙號順序，為高風(fēng)險(xiǎn)；其他3 項(xiàng)研究[4,11,14]僅提及隨機(jī)，未報(bào)告具體的隨機(jī)分配方法。所有研究數(shù)據(jù)均完整納入，所以在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，均為低風(fēng)險(xiǎn)。納入研究在選擇性報(bào)告研究結(jié)果方面均為低風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)的其他偏倚都是未知的，均未提及。此外，文獻(xiàn)中沒有提到采用分配隱匿或盲法，也沒有報(bào)道失訪或脫失的情況或原因。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

2.3 治愈率的Meta 分析結(jié)果

對小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組納入的7 篇研究文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta 分析。納入文獻(xiàn)中共有患者718 例，其中小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組359 例，單用阿奇霉素組359 例。結(jié)果如圖3。治愈率RR值=1.15，表明小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組的治愈率是阿奇霉素單獨(dú)用藥的1.15 倍（P＜0.05），即小兒豉翹清熱顆粒聯(lián) 合組的治愈率更高。但在小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組中I2＞75%，故行進(jìn)一步治療療程亞組分析后如圖3所示，納入文獻(xiàn)中治療療程≤14 d 的亞組中，I2=15%小于治療療程＞14 d 亞組中的I2=77%，故治療療程≤14 d 時(shí)，小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組的療效更顯著，得到單用阿奇霉素方案的加權(quán)平均治愈率為40.90%，用小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組的臨床療效RR值乘以 單用阿奇霉素方案的加權(quán)治愈率，得出小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合方案的治愈率為47.04%。

圖3 小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合阿奇霉素與單用阿奇霉素總有效率的Meta 分析

對小兒麻甘顆粒聯(lián)合組納入的2 篇研究文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta 分析，納入文獻(xiàn)中共有患者199 例，其中小兒麻甘顆粒聯(lián)合組100 例，阿奇霉素組99 例。結(jié)果如圖4，治愈率RR值=1.21，表明小兒麻甘顆粒聯(lián)合組的治愈率是單用阿奇霉素的1.21 倍（P＜0.05），結(jié)果顯示，小兒麻甘顆粒聯(lián)合組的治愈效果優(yōu)于單用阿奇霉素方案。阿奇霉素組的加權(quán)平均治愈率為40.90%，小兒麻甘顆粒聯(lián)合組的臨床療效RR值乘以單用阿奇霉素方案的加權(quán)治愈率，得出小兒麻甘顆粒聯(lián)合組的治愈率為49.49%。

圖4 小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素與單用阿奇霉素治愈率的Meta 分析

2.4 成本-效果分析

小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組每產(chǎn)生一個單位效果的成本比小兒麻甘顆粒聯(lián)合組治療兒童MPP 的成本多19.62 元。見表7。與小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組相比，小兒麻甘顆粒聯(lián)合組的治愈率更高、費(fèi)用更低，為兩者之中的優(yōu)勢方案。

表7 兩種治療方案治療兒童MPP 的成本-效果分析

2.5 敏感性分析

以Meta 分析的治愈率結(jié)果以及小兒豉翹清熱顆粒和小兒麻甘顆粒價(jià)格數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，分別選用小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合組和小兒麻甘顆粒聯(lián)合組治療兒童MPP 臨床療效的95%CI下限以及95%CI上限，進(jìn)行單因素敏感性分析，并與其基線水平進(jìn)行比較。見表8。在以上各因素變化的情況下，成本-效果比（CER）雖有變化，但仍比較穩(wěn)定，小兒麻甘顆粒組仍為優(yōu)勢方案。

表8 兩種治療方案治療兒童MPP 的敏感性分析

3 討論

3.1 臨床療效評價(jià)

小兒豉翹清熱顆粒及小兒麻甘顆粒是臨床上常見的治療兒童MPP 的兩種藥物。本研究采用Meta分析比較了阿奇霉素與這兩種藥物聯(lián)合治療兒童MPP 與阿奇霉素單獨(dú)治療兒童MPP 的臨床效果。結(jié)果表明，兩種藥物分別與阿奇霉素聯(lián)合使用，其治療效果均優(yōu)于單獨(dú)使用阿奇霉素，且相較于小兒豉翹清熱顆粒與阿奇霉素聯(lián)合使用，小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素的治療效果更好。

3.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

將兒童MPP 的臨床治療路徑、臨床診療指南及臨床實(shí)踐作為本研究的基礎(chǔ)，分別測算兒童MPP 兩種綜合治療方案的總費(fèi)用，包括常規(guī)治療費(fèi)用、藥物管理費(fèi)用、篩查費(fèi)用、住院費(fèi)用等。通過間接Meta分析為兩種中成藥輔助治療兒童MPP 提供了經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)。通過對已有的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素在兒童MPP 的治療中，治愈率較高，成本相對低廉。即從臨床療效和經(jīng)濟(jì)性的角度來看，小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療方案更具優(yōu)勢。

本文的不足與局限性：1）納入使用小兒麻甘顆粒聯(lián)合阿奇霉素治療方案的文獻(xiàn)較少，近年來選擇為小兒麻甘顆粒的研究較少；2）因中成藥聯(lián)合阿奇霉素輔助治療兒童MPP 在其他國家的相關(guān)報(bào)道甚少，故納入的研究均為中文數(shù)據(jù)庫所檢索相關(guān)文獻(xiàn)，可能影響結(jié)論外推性，國內(nèi)對于中成藥輔助治療兒童MPP 的臨床需求較高，但國外研究報(bào)道仍較少；3）文獻(xiàn)總體質(zhì)量極低，需要開展進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。