沈 沖 陸 強 高德全 王樂豐

血脂異常是心腦血管疾病發(fā)生的重要危險因素之一，諸多臨床研究[1，2]認(rèn)為有效調(diào)控血脂水平有助于預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生，或延緩病情進展。他汀類藥物為臨床常用的調(diào)脂藥，但隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用，近年來常被提到剩留風(fēng)險的發(fā)生，提示單純應(yīng)用他汀類藥物在動脈粥樣硬化治療上是不足的[3，4]。阿昔莫司為煙酸衍生物，可以有效降低甘油三酯，除此之外，對總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等血脂水平也有較好的改善作用，可以說是全能的調(diào)脂藥，但該藥物在治療動脈粥樣硬化上缺少相關(guān)研究和有效數(shù)據(jù)。本試驗將阿昔莫司與他汀類藥物聯(lián)合用于治療頸動脈粥樣硬化，觀察其聯(lián)合阿托伐他汀治療時對頸動脈斑塊的改善作用。頸動脈斑塊具有獨立的心腦血管病預(yù)測作用，且頸動脈為人體表淺動脈之一，臨床上便于觀察，因此常作為重要的部位用來觀察藥物是否可以對冠狀動脈粥樣硬化有所改善[5]。

1.資料與方法

1.1 一般資料 本研究擇取高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化斑塊患者78例進行試驗，就診醫(yī)院為北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院，時間范圍從2018年6月到2019年6月，采用隨機數(shù)字表法將試驗對象分為兩組，試驗組39例，對照組39例。兩組一般資料如表1所示，結(jié)果P>0.05，此試驗具備可行性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批[編號:京良倫批第(2018126)號]。

表1 兩組患者基線資料對比

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者自愿參與本研究；②滿足“2016年中國成人血脂異常防治指南”的診斷要求；③原發(fā)性高脂血癥。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①1月內(nèi)服用他汀類藥物，有酗酒、吸煙史者；②合并肝腎功能障礙、心力衰竭、腦血管疾病、精神異常者；③嚴(yán)重胃腸疾病或有胃腸手術(shù)史，可能影響藥物吸收者；④對試驗用藥過敏者。

1.2 治療方案 對照組給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，20mg/片，注冊證號H20170216)口服，每晚8:00服用1次，劑量為20mg。試驗組給予阿昔莫司分散片(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，0.25g/片，注冊證號H20060318)聯(lián)合阿托伐他汀片口服，阿昔莫司每天口服3次，每次0.25g，阿托伐他汀片用法用量與對照組一致。兩組治療周期均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血脂檢測：在治療前和治療8周后分別檢測兩組患者血脂水平，在患者空腹?fàn)顟B(tài)采集靜脈血，檢測項目包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3.2 頸動脈彩色超聲檢測：治療前后探測兩組患者雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內(nèi)動脈，計數(shù)斑塊總個數(shù)，測定每個斑塊的性質(zhì)，若同一病例有多處斑塊者測定最大斑塊的厚度，確定頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)。檢測應(yīng)用的儀器是Sequoia-512彩色多普勒超聲儀，探查頻率3～6MHz。頸動脈斑塊判斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)膜光滑：頸動脈IMT<1.0mm；內(nèi)膜增厚:IMT1.0～1.3mm；斑塊：IMT>1.3mm[6]。

2.結(jié)果

2.1 阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀鈣片對患者血脂的改善作用 兩組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C比較P>0.05；經(jīng)過治療，兩組的血清TC、TG和LDL-C檢測值均遠(yuǎn)較治療前低，HDL-C檢測值遠(yuǎn)較治療前高，P<0.05。試驗組TC、TG、LDL-C比對照組更低，HDL-C比對照組更高，組間對比P<0.05。上述結(jié)果證實阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀鈣片對調(diào)節(jié)高脂血癥患者血脂水平的效果優(yōu)于單一用藥。結(jié)果見表2。

表2 兩組血脂參數(shù)比較

2.2 阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀鈣對患者頸動脈斑塊的影響 治療前，兩組患者IMT、頸動脈斑塊面積、動脈硬化指數(shù)無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者頸動脈斑塊面積明顯縮小，IMT、動脈硬化指數(shù)也有明顯降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但試驗組IMT、動脈硬化指數(shù)比對照組更低，頸動脈斑塊面積比對照組更小，組間比較P<0.05。結(jié)果見表3。

表3 兩組頸動脈情況比較

3.討論

我國居民心血管病發(fā)病率在逐年遞增，心血管病致死的人數(shù)超過疾病死亡總?cè)藬?shù)的40%，位居所有疾病致死人數(shù)的第一位[7]。在2013年，ACC/AHA第一次明確提出，動脈粥樣硬化性卒中、冠心病及外周血管疾病均屬于動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovasculardisease，ASCVD)的范疇[8]，這些疾病的病理基礎(chǔ)都是動脈粥樣硬化。血脂異常，特別是LDL-C或TC升高情況是引發(fā)ASCVD的關(guān)鍵危險因素，有效地降低LDL-C水平能夠使ASCVD發(fā)病率減少，并緩解死亡威脅[9]。國內(nèi)外多項指南均推薦將LDL-C作為對ASCVD危險性的評估指標(biāo)[9]。多項結(jié)果薈萃分析結(jié)果顯示，在積極使用他汀類藥物治療、LDL-C控制達標(biāo)情況下，仍有很高的ASCVD發(fā)生風(fēng)險，這一現(xiàn)象被稱為心血管事件剩留(殘余)風(fēng)險[10]。有研究顯示，血脂對ASCVD的影響可能是因脂肪細(xì)胞的代謝失衡所致，結(jié)合單純使用他汀類藥物難以充分預(yù)防臨床心血管事件發(fā)生，提示在降脂治療方面存在不足[11]。

他汀類藥物種類較多，如阿托伐他汀、辛伐他汀等，其中阿托伐他汀在臨床中應(yīng)用較廣，該類藥物能抑制肝臟內(nèi)膽固醇的合成,可有效降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平,調(diào)脂效果較好。但諸多研究表明在高脂血癥的治療中單用阿托伐他汀鈣片不能取得滿意的療效，聯(lián)合應(yīng)用阿昔莫司更有助于降低患者血脂水平，并改善斑塊狀況。煙酸類藥物可抑制脂肪組織釋放的游離脂肪酸，可防止脂質(zhì)進入肝臟，明顯降低TG等水平，是理想的降脂藥物，但因為服用后易發(fā)生面色潮紅等多種副作用限制了其臨床使用[12，13]。阿昔莫司是煙酸類衍生物，在繼承煙酸類降脂能力的同時，減少了臨床不良事件發(fā)生，為降脂提供了新的思路[14]。本研究中阿昔莫司與阿托伐他汀鈣聯(lián)合使用后患者TC、TG、LDL-C水平比單一給予阿托伐他汀鈣治療顯著降低，同時HDL-C水平較治療前與單藥阿托伐他汀鈣組有明顯升高。這一結(jié)果提示聯(lián)合用藥對患者血脂的改善作用更加顯著，心腦血管疾病及存在高危風(fēng)險患者可能臨床獲益更多。

目前降脂策略越來越注重聯(lián)合調(diào)脂，血脂異?；颊哂绕涫腔旌闲透咧Y患者通常推薦聯(lián)合用藥，在目前仍然是以他汀類作為調(diào)脂的基礎(chǔ)藥物[15]。相比聯(lián)合非諾貝特和傳統(tǒng)煙酸，阿昔莫司在聯(lián)合用藥方面具有非常大的優(yōu)勢，尤其是相比煙酸沒有升高血糖的作用，對尿酸無影響，同樣適合血脂異常合并糖代謝紊亂的患者，持續(xù)降低游離脂肪酸可改善胰島素抵抗，因此阿昔莫司對糖代謝紊亂患者的作用是積極的[16]。超聲檢查發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者在采取阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療后，頸動脈斑塊面積顯著降低，且優(yōu)于單用阿托伐他汀鈣片治療者，提示聯(lián)合用藥在ASCVD治療上存在積極效應(yīng)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀鈣對高脂血癥患者具有很好的療效，有助于改善患者預(yù)后。但是本研究存在例數(shù)較少、臨床觀察時間較短、患者長期臨床獲益不明等情況，需進一步臨床研究。