岳涵，王毓巖，王敬一，李華南，2，王金貴，2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193；2.國家中醫(yī)藥管理局推拿手法生物效應(yīng)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193）

痙攣性斜頸是臨床上最為常見的局灶型肌張力障礙疾病[1]，主要是由胸鎖乳突肌、斜方肌等肌群自發(fā)性不自主收縮而引起的頭頸部異常姿勢(shì)或運(yùn)動(dòng)[2]，屬于錐體外系疾病[3]。本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確[4]，目前尚無特異性治療方案，主要以口服膽堿能藥物、抗多巴胺藥物、外科手術(shù)、A 型肉毒素注射、腦深部電刺激等對(duì)癥療法為主[5-6]，但治療效果欠佳，患者較為痛苦，不良反應(yīng)明顯。近年來發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，患者常伴隨焦慮、抑郁等狀態(tài)，嚴(yán)重影響工作和生活[7]。

王金貴教授為天津市名中醫(yī)，從事中醫(yī)臨床與科研工作30 余年，精通醫(yī)典，善用經(jīng)方，主張謹(jǐn)守病機(jī)、內(nèi)外兼治，擅長(zhǎng)治療各種疑難雜癥及功能性內(nèi)科疾病，對(duì)于痙攣性斜頸的診治有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)與學(xué)術(shù)見解。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)管理系統(tǒng)（V2.5），將王金貴教授辨證治療痙攣性斜頸的臨床資料納入數(shù)據(jù)庫，經(jīng)由數(shù)據(jù)挖掘等方法進(jìn)行整理，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)程度，探討王金貴教授治療痙攣性斜頸的遣方用藥規(guī)律。旨在傳承其學(xué)術(shù)思想，指導(dǎo)治療痙攣性斜頸用藥，為新藥新方的開發(fā)運(yùn)用提供思路與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究選取2018 年10 月1 日—2020 年9 月30 日就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，由王金貴教授診療的明確診斷為痙攣性斜頸的患者，篩選出經(jīng)治療后癥狀減輕或消失、較長(zhǎng)時(shí)間未復(fù)發(fā)的有效病例152 例，納入處方152 首。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)性痙攣性斜頸[8]。2）可觀察到患者以胸鎖乳突肌、斜方肌為主的頸部肌群不自主陣發(fā)性收縮，頭向一側(cè)轉(zhuǎn)動(dòng)或前傾、后仰的痙攣性斜頸。3）病程（首次出現(xiàn)癥狀至就診的時(shí)間）大于等于30 d。4）未注射過肉毒毒素或者距離前一次肉毒毒素注射的間隔時(shí)間大于3 個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）其他因腫瘤、外傷、炎癥等因素導(dǎo)致的繼發(fā)性斜頸。2）除頭頸部肌張力障礙性震顫外伴隨其他神經(jīng)系統(tǒng)異常。3）數(shù)據(jù)收集不準(zhǔn)確。

1.3 數(shù)據(jù)錄入 由雙人負(fù)責(zé)建立“王金貴教授治療痙攣性斜頸門診數(shù)據(jù)庫”，并將篩選后的152 首處方中的藥物名稱依據(jù)2015 年版《中華人民共和國藥典》進(jìn)行規(guī)范化處理[9]，如“生曬參”統(tǒng)一為“人參”等。對(duì)同一種藥物的不通炮制方法，表明具體炮制方法以區(qū)分，如“生甘草”和“炙甘草”。再由雙人負(fù)責(zé)獨(dú)立錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，系統(tǒng)中錄入姓名、性別、年齡、西醫(yī)診斷、處方用藥及用藥劑量等。由第三人負(fù)責(zé)核對(duì)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法 運(yùn)用軟件“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能所集成的改進(jìn)互信息法，對(duì)用藥頻次、四氣、五味、歸經(jīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方規(guī)律”所集成的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法對(duì)用藥模式、關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，探索處方規(guī)律；運(yùn)用“新方組合”所集成的無監(jiān)督的熵層次聚類算法挖掘新方組合，并通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涔δ軐?duì)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和新方進(jìn)行可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 152 首處方共包含130 種中藥，累計(jì)使用頻次為2 842 次。進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”后可得到處方中使用頻次高于20 次的藥物42 味，其中使用頻次排在前6 位的中藥依次為柴胡、炙甘草、當(dāng)歸、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲。見表1。

表1 痙攣性斜頸藥物使用頻數(shù)大于20 次的藥物 次

2.2 藥物性味、歸經(jīng)分析 對(duì)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)出的130 味中藥進(jìn)行性味分析，按照頻次從高到低進(jìn)行排序。結(jié)果顯示治療痙攣性斜頸的中藥藥性以溫性藥所占比例最高，為42.47%（見圖1）；藥味主要為辛味和苦味，分別占總數(shù)的36.28%和33.1%（見圖2）；治療痙攣性斜頸的藥物主要?dú)w肝、脾經(jīng)，其次為心、胃、肺經(jīng)（見圖3）。

圖1 治療痙攣性斜頸的中藥藥性分析

圖2 治療痙攣性斜頸的中藥藥味分析

圖3 治療痙攣性斜頸的中藥歸經(jīng)分析

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 在系統(tǒng)“方劑分析”的界面中，選擇“組方分析”模塊中的“組方規(guī)律”，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為60，置信度設(shè)為0.9，提取出使用頻次在60 次以上的核心藥物組合42 個(gè)，涉及中藥11 味，即柴胡、炙甘草、遠(yuǎn)志、石菖蒲、黃芩、茯苓、當(dāng)歸、梔子、法半夏、香附、川芎。見表2。

表2 痙攣性斜頸處方中藥物的組方規(guī)律分析表 次

利用“組方規(guī)律”模塊中的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能可對(duì)處方中的中藥關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行可視性網(wǎng)絡(luò)展示。見圖4。

圖4 藥物關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4 痙攣性斜頸藥物核心組合分析 參考納入方劑總數(shù)，預(yù)讀不同參數(shù)提取的數(shù)據(jù)，最終設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，挖掘出可以用于新方聚類的3～6 味的核心藥物組合。見表3。

表3 用于新方聚類的核心組合

2.5 新處方分析 通過無監(jiān)督的熵層次聚類，進(jìn)一步聚類得到治療痙攣性斜頸的新處方5 首（見表4）。使用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)中的“新方分析”中“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，可對(duì)痙攣性斜頸處方中的中藥不同核心組合間的關(guān)鍵情況進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示（見圖5）。

表4 基于無監(jiān)督熵層次聚類算法的新處方

圖5 新方核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

痙攣性斜頸歸屬于中醫(yī)“痙病”“筋病”“瘛疭”等范疇[10]，王金貴教授認(rèn)為本病與心、肝、脾關(guān)系最為密切[11]，病機(jī)為肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、脾濕痰阻?！爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，肝在體為筋，又為風(fēng)木之臟，風(fēng)象搖擺不定，從痙攣性斜頸發(fā)病癥狀來看符合肝主升主動(dòng)的特點(diǎn)。肝屬木，過旺則克脾土，脾氣不足失于運(yùn)化，難以升降清濁便凝聚為痰，風(fēng)痰客阻于頸部經(jīng)筋，經(jīng)絡(luò)不通，阻礙氣血津液輸布亦可引發(fā)痙證，因而《素問·至真要大論》又言：“諸頸項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕。”肝與心為母子關(guān)系，當(dāng)肝的生理功能失常，可出現(xiàn)母病及子的病理表現(xiàn)，正所謂“肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏”，加之脾虛生濕，痰蒙心竅，影響心藏神功能，神不馭氣導(dǎo)致氣機(jī)逆亂，筋脈難以自控產(chǎn)生震顫的癥狀。王金貴教授認(rèn)為痙攣震顫的胸鎖乳突肌既是“筋”又屬“肉”，由肝、脾同時(shí)支配，且受心神的控制。綜合痙攣性斜頸的中醫(yī)病因病機(jī)，提出疏肝健脾、開竅醒神、解肌止痙的治療法則。

本研究結(jié)果顯示，王金貴教授治療痙攣性斜頸的常用藥物有柴胡、炙甘草、當(dāng)歸、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲等。痙攣性斜頸的發(fā)病與肝有著最為密切的關(guān)系，柴胡辛行苦泄，能夠調(diào)達(dá)肝氣，疏肝解郁[12]，相關(guān)研究證明其重要活性成分柴胡皂苷能夠保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能[13-14]，且柴胡粗皂苷具有鎮(zhèn)靜作用[15]，對(duì)治療癲癇強(qiáng)直-陣攣的發(fā)作有效。柴胡為論治少陽證之要藥，從六經(jīng)辨證角度來看，多數(shù)痙攣性斜頸患者伴有口苦、咽干、目眩、寒熱往來、胸脅苦滿、不欲飲食、心煩喜嘔等少陽病特征癥狀，且少陽經(jīng)循行經(jīng)過頭頸部，為痙攣性斜頸的發(fā)病位置，故王金貴教授首選柴胡疏肝解郁、和解少陽。當(dāng)歸既能養(yǎng)血補(bǔ)血又能活血祛瘀，養(yǎng)血可以養(yǎng)陰柔肝，補(bǔ)血活血可以助脾統(tǒng)血，從而調(diào)節(jié)肝脾功能，順應(yīng)了“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”的治療原則。茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效，一方面入脾經(jīng)，助脾化濕而去痰濁；一方面歸心經(jīng)，調(diào)節(jié)神志起到安神的作用。這幾味藥以心、肝、脾為病位，主調(diào)神，輔止痙，標(biāo)本同治故均屬臨床治療痙攣性斜頸的高頻藥物。

“關(guān)聯(lián)規(guī)則分析”結(jié)果顯示使用頻數(shù)≥60 次的核心藥組共42 組，其中“遠(yuǎn)志，石菖蒲”居于首位，石菖蒲善于祛痰，開竅醒神；遠(yuǎn)志長(zhǎng)于祛痰開竅，安神益智。石菖蒲偏辛以祛痰濕，遠(yuǎn)志偏苦降以泄上逆之痰窒。兩藥配伍通心竅、交心腎、益腎健腦聰智，增強(qiáng)開竅啟閉寧神之功。由于就診患者多伴有精神緊張、焦慮或抑郁的癥狀，王金貴教授經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐與理論分析，認(rèn)為痙攣性斜頸與患者日常的情志密切相關(guān)[16]，情志既為致病因素，也是病理產(chǎn)物。許多患者因頭頸部異常的姿勢(shì)或運(yùn)動(dòng)深感尷尬無助，影響日常工作生活，甚至喪失勞動(dòng)能力，給患者帶來極大的身心痛苦；同時(shí)也可因憂思惱怒、情志不遂引發(fā)斜頸，“諸病之治，調(diào)神為本”，無論病位、病性、病勢(shì)如何，均因氣機(jī)運(yùn)行不暢而發(fā)為本病，而“神可御氣通脈”，神機(jī)和氣運(yùn)的關(guān)系就如同神機(jī)和本病的關(guān)系，互為因果，相互影響，故調(diào)神既可以改變患者不安的精神狀態(tài)，又可以直接作用于疾病本身，起到“治病必求于本”的目的。

在痙攣性斜頸藥物核心組合分析中，“白芍，桂枝，葛根”屬桂枝加葛根湯的組方，“太陽病，項(xiàng)背強(qiáng)幾幾……，桂枝加葛根湯主之”。其中“幾幾”意為頸項(xiàng)肩背拘急、僵硬[17]，此癥亦符合痙攣性斜頸的典型臨床表現(xiàn)。當(dāng)患者頸項(xiàng)部僵硬感嚴(yán)重，同時(shí)伴有無汗、惡風(fēng)寒、舌暗苔薄白、脈浮緊或弦緊等表證之象，選用葛根湯奏發(fā)表解肌、舒筋通絡(luò)之功。組合中“麥冬，浙貝母，丹參，琥珀，僵蠶，陳皮，朱砂”均屬方劑定癇丸所用藥物，定癇丸具有化痰息風(fēng)、清熱定癇的功效，王金貴教授認(rèn)為癇證與痙證雖發(fā)病部位、表現(xiàn)不同，但引發(fā)肌肉痙攣的根本病因均為痰濕阻絡(luò)。若遇頭頸部抽搐震顫，精神緊張，情緒激動(dòng)后癥狀加重，喉間有痰且不易咯出，舌紅紫，苔白厚膩或黃，脈弦滑或數(shù)的患者，應(yīng)首選定癇丸“治其標(biāo)”，緩解患者亟待解決的頭頸部肌肉震顫抽掣難以自制等癥狀。若患者情志不暢、心情低落甚則抑郁，王金貴教授通常會(huì)加用越鞠丸以疏肝行氣解郁，表3 中“梔子，川芎，蒼術(shù)，神曲，香附”的核心組合便是越鞠丸的組成。痰郁乃氣滯所生，氣行則五郁得解，痰濕亦隨之消。越鞠丸中蒼術(shù)、神曲分別為臣藥、佐藥，能夠健脾祛濕，與定癇丸相輔相成，加強(qiáng)化痰作用。其中“羌活，紅花，地龍”的核心組合適用于病情反復(fù)遷延不愈、舌下脈絡(luò)瘀紫的患者，葉天士有云：“初病氣結(jié)在經(jīng)，久病血傷入絡(luò)。”[18]痙攣性斜頸不易根治，久病入絡(luò)易瘀，故加用活血行氣藥以祛瘀血。由此可見王金貴教授在治病過程中重視“舌、脈、癥”的統(tǒng)一，遵循整體辨證。

本次研究結(jié)果顯示辛味、苦味的藥物使用頻次最高，辛味藥有升、浮、散、通的作用，能夠發(fā)散行氣、通陽活血、調(diào)暢氣機(jī)[19]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有言：“肝欲散，急食辛以散之?！痹谑韪谓∑⒎街屑尤胄廖端帲山杵渖⒅?，應(yīng)肝之調(diào)達(dá)，顧脾之升清。且辛味藥藥性輕靈，得風(fēng)氣之先，上通下達(dá)，引藥入經(jīng)?？嗄苄篃?、燥濕化痰，“脾苦濕，急食苦以燥之”，苦味藥可起到化脾濕、祛痰邪之效[20]，且苦能降，配合辛味藥起到辛開苦降的作用，平調(diào)寒熱、暢達(dá)氣機(jī)，提高臨床療效。藥性分析提示溫性藥物頻次最高，《金匱要略》中提出：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之。”痰飲屬陰邪范疇，遇寒則凝，得溫則開，溫性藥物既能開運(yùn)深伏之宿痰，又可發(fā)揮行氣活血、散寒止痛的作用。痙攣性斜頸以肝氣失和為主，郁久克傷脾胃，脾失健運(yùn)聚痰生濕，痰濁上蒙心竅或客于頸部筋絡(luò)引發(fā)痙攣和震顫。王金貴教授在治療中重視肝、脾、心同治，故本次研究結(jié)果提示肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)藥物出現(xiàn)頻次居高。

4 小結(jié)

綜上所述，王金貴教授認(rèn)為痙攣性斜頸的治療原則為疏肝健脾、開竅醒神、解肌止痙，并注意神志及情志的變化，強(qiáng)調(diào)方證統(tǒng)一、因證擇方。在具體治療中，按照疾病階段與兼證的不同，主要選用桂枝加葛根湯、定癇丸、小柴胡湯、越鞠丸等方加減。此外，王金貴教授在臨床授課中提出痙攣性斜頸的患者常伴有抑郁、焦慮等表現(xiàn)，可配合津沽臟腑推拿中的層按法、撥按法等核心手法作用于伏沖之脈、帶脈，起到調(diào)暢氣血、緩解筋脈攣急的作用。同時(shí)在中藥湯劑、臟腑推拿的基礎(chǔ)上，囑患者練習(xí)自我導(dǎo)引入靜，可起到疏利氣機(jī)、調(diào)神馭氣之效。本研究旨在挖掘王金貴教授的臨證用藥規(guī)律，為治療痙攣性斜頸拓寬思維，并希望對(duì)日后臨床治療痙攣性斜頸提供新思路。但因處方數(shù)量及軟件的局限性，新處方還需進(jìn)行臨床驗(yàn)證與綜合評(píng)價(jià)。