李冉冉 方華偉 陳有維

目前，糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DKD）是我國慢性腎臟病患者的首要病因[1]。研究表明，2型糖尿病患者的腎臟損害不僅可由DKD引起，非糖尿病腎?。╪on-diabetic nephropathy,NDKD）也可單獨存在或與DKD合并存在，造成患者腎臟微血管的損傷[2]。NDKD與DKD患者的臨床病理特征、治療方式及預(yù)后均有較大差異，僅從臨床表現(xiàn)上難以鑒別[3]?；诖?，本研究對比2型糖尿病患者中DKD合并NDKD患者與單純DKD患者的臨床特征和預(yù)后情況，分析影響DKD合并NDKD患者預(yù)后的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2020年6月嘉興市第二醫(yī)院收治的2型糖尿病合并DKD患者332例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）臨床診斷為2型糖尿病；（3）已接受腎臟穿刺活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎臟穿刺前已確診為終末期腎臟病或估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＜15 ml·min-1·1.73 m-2；（2）其他類型糖尿病或合并惡性腫瘤患者；（3）臨床資料缺失嚴(yán)重；（4）隨訪不足6個月；（5）腎臟移植、急性腎損傷及尿路感染者。腎臟穿刺活檢指征：（1）不明原因的腎功能急劇下降；（2）腎小球源性血尿持續(xù)性進展；（3）與現(xiàn)有糖尿病診斷時間、病情進展嚴(yán)重不符的視網(wǎng)膜損害及大量蛋白尿?；颊吒鶕?jù)腎臟穿刺活檢病理結(jié)果可分DKD合并NDKD組130例，單純DKD組202例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者臨床資料，主要包括性別、年齡、體重、身高、BMI、糖尿病病程、血壓（首次入院體格檢查時）、糖尿病家族史、糖尿病視網(wǎng)膜性病變（眼底鏡檢查觀察到視網(wǎng)膜新生血管為診斷依據(jù)）及實驗室檢查指標(biāo)。實驗室檢查指標(biāo)主要收集糖化血紅蛋白、Hb、FPG、TG、TC、HDLC、LDL-C等。

1.2.2 預(yù)后隨訪 隨訪日期截至2021年3月，門診或電話隨訪患者預(yù)后，截止至終點事件發(fā)生、死亡或失訪。本研究患者終點事件為發(fā)生終末期腎臟病，即eGFR＜15 ml·min-1·1.73 m-2或下降至基線下40%[4]。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者臨床特征；（2）分析DKD合并NDKD組患者臨床病理分型；（3）比較傾向性評分匹配后兩組患者臨床特征、預(yù)后；（4）分析傾向性評分匹配后DKD合并NDKD組患者預(yù)后影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用傾向性評分匹配方法1∶1匹配DKD合并NDKD組與單純DKD組，卡鉗值設(shè)為0.2，以平衡兩組患者基線特征差異所造成的混雜偏倚。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用log-rank檢驗。影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 DKD合并NDKD組與單純DKD組患者糖尿病病程、糖尿病視網(wǎng)膜病變、收縮壓、eGFR、血肌酐、Hb、LDL-C、鏡下血尿、腎小球病理分級比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其中DKD合并NDKD組患者糖尿病病程短于單純DKD組，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率、收縮壓、血肌酐、LDL-C水平均低于單純DKD組，eGFR、Hb水平、鏡下血尿發(fā)生率均高于單純DKD組，兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 DKD合并NDKD組患者臨床病理分型結(jié)果 經(jīng)腎臟穿刺活檢，DKD合并NDKD組患者中IgA腎病49例（37.69%），膜性腎病36例（27.69%），系膜增生性腎小球腎炎16例（12.31%），高血壓性腎小球硬化10例（7.69%），微小病變性腎小球腎炎10例（7.69%），局灶節(jié)段性腎小球硬化4例（3.08%），間質(zhì)性腎炎3例（2.31%），乙肝、肥胖相關(guān)性腎炎各1例（0.77%）。

2.3 傾向性評分匹配后兩組患者臨床特征比較 采用1∶1比例的傾向評分匹配方法匹配后，得到DKD合并NDKD組與單純DKD組各91例，兩組患者各項臨床特征基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 傾向性評分匹配后兩組患者臨床特征比較

2.4 傾向性評分匹配后兩組患者預(yù)后比較 傾向性評分匹配后，DKD合并NDKD組中27例（29.7%）發(fā)生終點事件，單純DKD組患者中40例（43.9%）發(fā)生終點事件，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者中位隨訪時間19個月，生存曲線分析顯示，DKD合并NDKD組、單純DKD組患者1年生存率分別是81.3%、76.9%，3年生存率分別是單純DKD組為61.5%、47.2%。DKD合并NDKD組患者1年生存率、3年生存率均高于單純DKD組（均P＜0.05），即DKD合并NDKD組患者預(yù)后優(yōu)于單純DKD組，見圖1。

圖1 傾向性評分匹配后兩組患者生存曲線比較

2.5 傾向性評分匹配后DKD合并NDKD組患者預(yù)后影響因素分析 單因素分析各臨床指標(biāo)對DKD合并NDKD組患者終點事件發(fā)生的影響，結(jié)果顯示糖尿病病程、糖尿病視網(wǎng)膜病變、收縮壓、Hb、eGFR、LDL-C、鏡下血尿、24 h蛋白尿水平是對DKD合并NDKD組患者預(yù)后的影響因素（均P＜0.05）。多因素分析顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變、LDL-C＞3.5 mmol/L、24 h蛋白尿≥3.5 g是DKD合并NDKD組患者預(yù)后的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 傾向性評分匹配后DKD合并NDKD組患者預(yù)后影響因素分析

3 討論

2型糖尿病患者的早期臨床癥狀并不明顯，病史常不清，且具有發(fā)病年齡大、發(fā)病率高等特點，合并DKD后會顯著加快其病情進展，而同時合并有NDKD的患者在其治療方法、預(yù)后及病程等重點問題上，與單純DKD患者有明顯差異[5-6]。DKD作為目前我國首要的慢性病常與其他各類腎臟疾病合并存在。有研究結(jié)果表明，從20世紀(jì)末至21世紀(jì)初的腎臟穿刺活檢結(jié)果顯示，DKD合并NDKD的發(fā)病率已從10%升至18%[7]。DKD合并NDKD的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，與臨床診療水平提升及腎臟活檢比例上升有關(guān)，臨床對于此類特殊類型腎臟損傷的關(guān)注也逐漸深入[8]。

研究表明，2型糖尿病患者的腎臟穿刺活檢結(jié)果中，DKD與NDKD同時存在的比例并不低，但各研究結(jié)果的發(fā)病率差異較大，約為5%～45%[9-11]。導(dǎo)致各研究發(fā)病率的差異如此顯著的原因，筆者分析認(rèn)為與研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)及各中心穿刺活檢指征差異有關(guān)。本研究采用回顧性研究方式，納入332例2型糖尿病患者中DKD合并NDKD患者130例，發(fā)病率為31.4%，屬于既往研究結(jié)果的正常范圍。本研究對象DKD合并NDKD患者IgA腎病比例最高，為37.69%；其次為膜性腎病，為27.69%，這也與我國的IgA腎病發(fā)病率高的現(xiàn)狀相符。

既往研究表明，NDKD患者的預(yù)后情況優(yōu)于DKD患者，但DKD合并NDKD患者的預(yù)后對比研究較少，且研究結(jié)論存在差異。Oh等[12]通過一項7.5年隨訪研究結(jié)果表明，是否合并NDKD對于DKD患者的預(yù)后影響不顯著，但研究納入的DKD合并NDKD患者僅有11例（8.7%）。Mose等[13]一項回顧性研究也得到了相同的結(jié)論。而Li等[14]研究表明，DKD合并NDKD患者的5年生存率為100%，顯著低于單純DKD患者的55.21%。筆者分析認(rèn)為，可能與既往研究的基線資料納入、終點事件定義、病例人群特點及樣本量有關(guān)。Byun等[15]隨訪研究結(jié)果顯示，至隨訪結(jié)束DKD合并NDKD患者未出現(xiàn)ESRD事件，但研究僅納入了10例（9.1%）MIX患者。

本研究將ESRD作為終點事件，且采用了傾向性評分匹配評分的方法，匹配后兩組患者的基線資料達(dá)到了均一性的要求，降低了預(yù)后研究中可能存在的偏倚。結(jié)果表明，DKD合并NDKD組患者1年生存率、3年生存率均高于單純DKD組患者。同時，在基線資料匹配前，DKD合并NDKD組患者的病程更短，視網(wǎng)膜病變和鏡下血尿發(fā)生率更低，eGFR和血肌酐水平更低、腎小球病理分級Ⅰ、Ⅱ級比例更高，表明DKD合并NDKD組患者的各項基線腎功能資料要優(yōu)于單純DKD組。同時，單純DKD組患者更易合并血脂代謝異常，分析原因認(rèn)為與DKD患者的胰島素分泌不足有關(guān)，胰島素分泌低下將導(dǎo)致脂質(zhì)貯存降低，且高血糖與高血脂之間也會存在相互影響，從而導(dǎo)致患者體內(nèi)的血脂易發(fā)生紊亂[16]。

多因素分析結(jié)果表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變、LDLC＞3.5 mmol/L及24 h蛋白尿＞3.5 g是影響DKD合并NDKD組患者預(yù)后的影響因素，提示在臨床實際診療中，要給予DKD合并NDKD患者足夠的重視及檢測，增加早期腎臟活檢穿刺的比例，及早明確診斷，并積極控制血糖、血脂及原發(fā)腎臟疾病，從而提高患者的生存率。既往關(guān)于DKD合并NDKD患者的預(yù)后影響因素研究較少，但已有研究證實，血脂異常是糖尿病患者腎臟損害的危險因素[17]。且已有研究證實，血清中的LDL-C水平是導(dǎo)致患者死亡的重要預(yù)測因素[18]。2020年美國腎臟病基金會發(fā)布的指南中強調(diào)，對于新確診的DKD患者應(yīng)及早進行血脂水平評測。針對此類患者的治療方案，降低LDL-C水平是首要的目標(biāo)之一[19]。

本研究尚存在一些不足之處，首先，本研究為單中心的回顧性研究，且未將患者的用藥治療情況納入研究；其次，臨床上2型糖尿病患者的腎臟穿刺活檢指標(biāo)尚不統(tǒng)一，且隨訪時間較短，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。因此，后期尚需大樣本、前瞻性、多中心的臨床研究進行完善，進一步深入探究患者的發(fā)病機制及預(yù)后影響因素。

綜上所述，DKD合并NDKD在2型糖尿病患者中發(fā)病率不低，且臨床病理類型具有多樣性特點，臨床特征與單純DKD患者具有一定相似性，而其基線腎臟功能、血脂及血糖水平優(yōu)于單純DKD患者。本研究納入患者經(jīng)基線資料匹配后，DKD合并NDKD患者的預(yù)后情況要優(yōu)于單純DKD患者，且糖尿病視網(wǎng)膜病變、LDL-C＞3.5 mmol/L及24 h蛋白尿＞3.5 g是影響DKD合并NDKD患者預(yù)后的危險因素。