尚倩文，張 陽(yáng)#，王 奧，王 惟，陸蕓瑤，李品宏，楊 茜，廖靈珊，吳立翔△

1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)移與個(gè)體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400030；2.重慶醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400000

白血病、淋巴瘤均屬于血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤,二者同時(shí)發(fā)生的情況在臨床上較為罕見(jiàn)，而同一患者同時(shí)發(fā)生髓系白血病及淋巴瘤的情況更為罕見(jiàn)。目前，因該病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療手段相當(dāng)有限，通常預(yù)后較差?，F(xiàn)本文就重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1例初診為T(mén)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤合并慢性粒細(xì)胞白血病的患者進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

1.1體格檢查 男性患者，29歲，因“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部多發(fā)性包塊5 d”入院。入院查體：雙側(cè)頸部中上份可捫及多個(gè)腫塊，其特點(diǎn)為質(zhì)硬、邊界不清、活動(dòng)度差、固定，最大徑為5～6 cm，雙側(cè)腋窩可捫及數(shù)枚腫塊，其最大徑為2～3 cm，頜下區(qū)捫及數(shù)個(gè)小淋巴結(jié)，光滑，活動(dòng)度可，邊界清楚。腹軟，肝、脾肋緣下未及。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查 2020年10月21日該患者血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果：紅細(xì)胞4.13×1012/L，血紅蛋白123 g/L，血小板218×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)154.39×109/L，其中原始粒細(xì)胞+幼稚粒細(xì)胞38%，中性桿狀核粒細(xì)胞45%，中性分葉核粒細(xì)胞15%，淋巴細(xì)胞2%。肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。血漿中人類(lèi)皰疹病毒4型DNA測(cè)定：<5×102copy/mL。外周血流式細(xì)胞計(jì)數(shù)：中性粒細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的92.3%，其比例明顯升高，部分細(xì)胞異常表達(dá)CD56，CD10表達(dá)降低；幼稚粒細(xì)胞比例增高，其發(fā)育模式異常。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分降低。骨髓穿刺結(jié)果提示：增生性骨髓象，粒細(xì)胞增高占77.0%。行骨髓BCR-ABL基因檢測(cè)提示：BCR/ABL(P210)融合基因陽(yáng)性，拷貝數(shù)為1.07×106，BCR-ABLp210/ABL為42.8%，BCR/ABL(P190)、BCR/ABL(P230)融合基因?yàn)殛幮浴?/p>

1.3病理及影像學(xué)檢查 雙側(cè)頸部彩超顯示，頦下、雙頜下、雙頸、雙頸外側(cè)區(qū)淋巴結(jié)腫大。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)/計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)：(1)全身多發(fā)代謝增高淋巴結(jié)，考慮血液惡性病變；(2)口咽兩側(cè)壁軟組織增厚，代謝增高，考慮腫瘤累及；(3)肝包膜代謝增高灶，考慮腫瘤累及，脾大；(4)全身骨代謝彌漫性增高。該患者于2020年10月28日行右頸淋巴結(jié)穿刺，穿刺病理結(jié)果提示，查見(jiàn)異型淋巴樣細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)。進(jìn)一步行免疫組化結(jié)果提示，CD21(-)、CD20(-)、PAX-5(-)、CD19(-)、CD10(+)、Bcl-6(-)、MUM-1(-)、C-myc(+50%)、Bcl-2(+)、P53(+5%)、CD5(+)、CyclinD1(-)、SOX(-)、CD30(-)、CD23(-)、TdT(+)、CD3(+)、Ki67(+90%)、CD2(+)、CD7(+)、CD4(-)、CD8(+)、CD56(-)、GranzymB(-)、TIA-1(-)、ALK(-)、LCA(+)、EMA(-)、CD15(-)、K(-)、P63(-)，穿刺病理結(jié)果診斷為T(mén)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，見(jiàn)圖1。

注：a表示HE染色(×400)，b表示CD7(×400),c表示CD10(×400)，d表示TdT(×400)。

1.4診斷與治療 結(jié)合該患者病情故最終診斷：(1)T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(Ⅳ期A組中高危)；(2)慢性粒細(xì)胞白血病BCR/ABL(P210+) 中危組。經(jīng)血液內(nèi)科全科討論后，該患者于2020年11月18日開(kāi)始行長(zhǎng)春地辛+柔紅霉素+培門(mén)冬酶+地塞米松方案誘導(dǎo)化療，同時(shí)予伊馬替尼治療。治療1個(gè)周期后該患者淺表淋巴結(jié)逐漸消退，因復(fù)查BCR-ABLp210/ABL增高至107.65%，將伊馬替尼更換為二代酪氨酸激酶抑制劑即尼洛替尼進(jìn)行治療，于2021年1月12日至3月27日行3個(gè)周期的誘導(dǎo)化療，化療后該患者出現(xiàn)骨髓抑制，后停用尼洛替尼。鑒于T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤合并慢性粒細(xì)胞白血病的患者一般化療效果較差，經(jīng)血液內(nèi)科全科討論后認(rèn)為可行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)，與該患者及家屬交代病情，排除骨髓移植禁忌證后，于2021年5月25日行人類(lèi)白細(xì)胞抗原全相合親緣性異基因外周血造血干細(xì)胞移植，供者為其胞弟，血型為O型Rh陽(yáng)性供給A型Rh陽(yáng)性，預(yù)處理采用氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+白消安+環(huán)磷酰胺方案，總計(jì)回輸單個(gè)核細(xì)胞計(jì)數(shù)為14.22×108/kg，CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.53×106/kg，共回輸外周血造血干細(xì)胞370 mL。15 d后，粒系造血重建，32 d后，巨核系造血重建，30 d后，該患者出現(xiàn)移植后遲發(fā)型出血性膀胱炎，予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，現(xiàn)患者allo-HSCT后6個(gè)多月，定期復(fù)查隨訪。

2 討 論

多原發(fā)性惡性腫瘤是指在無(wú)前期放化療的基礎(chǔ)上，同時(shí)或先后發(fā)生于同一或成對(duì)器官組織、同一系統(tǒng)不同部位及不同系統(tǒng)的器官組織的2個(gè)或2個(gè)以上的腫瘤，屬于各自獨(dú)立的原發(fā)性腫瘤，發(fā)生時(shí)間小于6個(gè)月的2種腫瘤稱(chēng)為同時(shí)性多原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)生時(shí)間大于6個(gè)月的稱(chēng)為異時(shí)性多原發(fā)性惡性腫瘤。一般來(lái)說(shuō)，異時(shí)性多原發(fā)性惡性腫瘤較多見(jiàn)，約占90%，同時(shí)性多原發(fā)性惡性腫瘤則較為少見(jiàn)，約占10%[1]。白血病、淋巴瘤均屬于血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，初診時(shí)診斷為淋巴瘤合并髓系白血病在國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。而目前針對(duì)該病沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在治療方案中常常需兼顧髓系和淋系惡性腫瘤的治療。蘇紅[2]曾報(bào)道過(guò)1例初診時(shí)外周 T 細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤合并慢性粒細(xì)胞白血病患者，采用環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松方案，經(jīng)8個(gè)周期化療后淋巴結(jié)明顯縮小，在化療期間，同時(shí)口服甲磺酸伊馬替尼，化療完成后評(píng)估病情達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解；王璐等[1]報(bào)道1例淋巴瘤合并慢性粒細(xì)胞白血病患者，但該患者先診斷為小B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，經(jīng)過(guò)2周期化療后發(fā)現(xiàn)合并慢性粒細(xì)胞白血病，采用異環(huán)磷酰胺 + 阿糖胞苷 + 依托泊苷化療2個(gè)周期,同時(shí)予以伊馬替尼治療，但該患者治療后失訪，治療效果無(wú)法評(píng)價(jià)。ACAR 等[3]報(bào)道過(guò)1例套細(xì)胞淋巴瘤合并慢性粒細(xì)胞白血病，ZAMECNIKOVA 等[4]報(bào)道過(guò)1例彌漫大B淋巴瘤合并慢性粒細(xì)胞白血病。ICHINOHASAMA等[5]回顧性分析了20例慢性粒細(xì)胞白血病合并淋巴結(jié)腫大的患者，并根據(jù)遺傳學(xué)背景將其分為兩種類(lèi)型，淋巴瘤為慢性髓細(xì)胞白血病髓外急淋變表現(xiàn)(兩種腫瘤有相同的遺傳學(xué)背景)和Ph(+)慢性粒細(xì)胞白血病合并Ph-非霍奇金淋巴瘤(兩種腫瘤有不同的遺傳學(xué)背景)，本研究該患者骨髓及淋巴結(jié)活檢BCR/ABL均為陽(yáng)性，提示兩者可能有相同的遺傳學(xué)背景。

白血病和淋巴瘤同時(shí)發(fā)生的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)遺傳易感性：抑癌基因的變異和缺失及癌基因的過(guò)度表達(dá)與其發(fā)生有高度相關(guān)性，染色體的斷裂、易位等改變可導(dǎo)致第2種腫瘤的發(fā)生[2]。(2)共同的病原體感染：人T淋巴細(xì)胞白血病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、人類(lèi)皰疹病毒等均可同時(shí)誘發(fā)淋巴瘤與白血病[6]。(3)造血干細(xì)胞分化假說(shuō)，由于異常的造血干細(xì)胞，淋巴系和髓系均出現(xiàn)異常分化并互相轉(zhuǎn)化[7]。(4)免疫識(shí)別功能減退，淋巴系或者粒系分化異常，均可導(dǎo)致機(jī)體免疫防御、監(jiān)視等功能下降，很可能為第2種腫瘤的發(fā)生提供基礎(chǔ)。

本研究中該患者發(fā)病隱匿且迅速，僅以頸部無(wú)痛性腫物為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)頸部淋巴結(jié)活檢后證實(shí)為T(mén)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)合患者的血象、骨髓象、基因檢測(cè)結(jié)果診斷為慢性粒細(xì)胞白血病，最終確診：(1)T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(Ⅳ期A組中高危)；(2)慢性粒細(xì)胞白血病BCR/ABL(P210+)中危組。因?yàn)樵摶颊叽饲拔葱腥魏沃委?，排除了放化療所?dǎo)致的繼發(fā)腫瘤的可能，由于骨髓及淋巴結(jié)活檢BCR/ABL均陽(yáng)性，提示該患者的兩種腫瘤可能具有相同的遺傳學(xué)背景。臨床醫(yī)師除了關(guān)注腫瘤患者的原發(fā)病灶外，還需提高對(duì)多種原發(fā)惡性腫瘤可能同時(shí)存在的認(rèn)識(shí)，尤其當(dāng)懷疑淋巴瘤的患者出現(xiàn)淋巴瘤伴有不能解釋的外周血血象異常情況時(shí)，需警惕是否同時(shí)合并白血病，及時(shí)行骨髓涂片、流式細(xì)胞分型等檢查明確診斷并積極治療。因目前髓系白血病合并淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，加上沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，導(dǎo)致其生存預(yù)后較差。在將來(lái)的研究治療中，研究者應(yīng)進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制，為該類(lèi)患者制訂合理的治療方案，延長(zhǎng)生存時(shí)間。