劉艦，魏立彬

（江蘇省南京市鼓樓區(qū)童家巷24號中國藥科大學(xué)玄武門校區(qū)，江蘇省腫瘤發(fā)生與干預(yù)重點實驗室，江蘇 南京210009）

0 引言

腫瘤是人類健康的重大隱患。全球因癌癥死亡的患者逐年上升，顯示出癌癥治療的復(fù)雜性和困難性。目前，放療、化療、手術(shù)切除是癌癥治療的主要手段，但耐藥、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的產(chǎn)生成為癌癥治療失敗的主要原因[1]。因此，尋找毒性更小、藥效更強、靶向性更好的化合物成為癌癥研究者的重要課題。臨床上出現(xiàn)的一些靶向藥物如伊馬替尼、索拉菲尼、PD-L1抑制劑等主要靶向激酶或者膜表面受體，是癌癥治療的重要手段[2,3]。離子通道作為一種重要的膜蛋白，連接著細胞內(nèi)外環(huán)境并在細胞功能方面發(fā)揮著重要的生理作用[4]。近年來，研究離子通道作為癌癥治療的靶點逐漸增加，成為一個重要的研究方向。

作為第二信使，Ca2+在生理上發(fā)揮著重要的功能，如調(diào)節(jié)細胞增殖、死亡、運動等諸多過程[5]。在癌癥中，鈣信號動力學(xué)廣泛異常，表現(xiàn)為細胞膜和細胞器上的鈣離子通道表達發(fā)生變化，同時也伴隨著過度激活或抑制的現(xiàn)象，影響腫瘤細胞的增殖、侵襲、耐藥和轉(zhuǎn)移表型。靶向鈣通道無疑為癌癥治療提供了重要手段。目前對鈣信號的研究主要集中在膜系統(tǒng)上的離子通道，如細胞膜上的電壓門控Ca2+通道和瞬時受體電位（TRP）超家族通道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存Ca2+通道，線粒體上的單向轉(zhuǎn)運體等[6]。TRP離子通道香草素4（TRPV4）在不同的腫瘤中表達不同，并且對癌癥的進展發(fā)揮著不同的作用。因此，TRPV4可能參與了癌癥的發(fā)生和進展[7]。

TRPV4是一種滲透鈣離子的非選擇性陽離子通道，在生物學(xué)上參與滲透敏感性、溫度敏感性和機械敏感性[8]。TRPV4廣泛存在人體的眾多部位，如肝臟、皮膚、腎臟等[9]。到目前為止，TRPV4被報道與細胞的增殖、凋亡、遷移等生理功能相關(guān)。因此，TRPV4的異常表達將影響人體的眾多生理功能[7]。在癌癥中，TRPV4參與了腫瘤的發(fā)生和運動表型，是治療癌癥的潛在靶點[10]。因此，本文綜述了TRPV4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進展，探討TRPV4介導(dǎo)癌癥轉(zhuǎn)移的機制，為TRPV4作為癌癥治療靶標提供思路與基礎(chǔ)。

1 瞬時受體電位離子通道（TRP）家族

TRP通道是細胞膜上主要通過Ca2+、Na+的非選擇性陽離子通道。在結(jié)構(gòu)上TRP通道有6個跨膜結(jié)構(gòu)域，且N端和C端在胞內(nèi)[11]。分類上，哺乳動物TRP通道可分為7個亞類，分別為TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPN、TRPML和TRPP[12]。分布上，TRP通道主要分布在機體的各大系統(tǒng)[13]。

TRP通道能夠感知細胞內(nèi)外配體化合物、溫度和滲透壓的變化，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)離子水平的改變以調(diào)控細胞功能，是一種重要的細胞傳感器[14]。不同類別的TRP通道調(diào)節(jié)機制可能不同，但大致上分為配體激活（包括內(nèi)源性配體和外源性配體）和溫度激活。不同的溫度能夠激活不同的TRP通道，同樣的，不同溫度敏感的TRP通道激活閾值也不相同，如TRPA1被17°C及以下的低溫激活，TRPV4被中等溫度(24℃-37℃)激活。此外，TRP通道的激活也可以由磷脂酶C介導(dǎo)[15]。

在癌癥中，TRP家族成員被證明與癌癥的進展相關(guān)。如TRPC5蛋白表達升高與乳腺癌耐藥相關(guān)，TRPC5也通過缺氧誘導(dǎo)因子1- α/ Twist信號促進結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移[16,17]。TRPA1通過ROS敏感性，誘導(dǎo)Ca2+大量內(nèi)流，導(dǎo)致細胞保護因子的上調(diào)而促進乳腺癌化學(xué)耐藥的產(chǎn)生[18]。在這里，TRPV家族成員—TRPV4在許多腫瘤中異常表達，與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2 TRPV4的結(jié)構(gòu)與功能

TRPV家族包括六個TRPV 離子通道 (TRPV1-6)，且都是四聚體，其中V代表香草素。在序列同源性上，TRPV 家族成員有一定的相似性，但在Ca2+和Na+的選擇性上，六個離子通道存在差異，如TRPV1-TRPV4對Ca2+具有中等的滲透性，而TRPV5-TRPV6對Ca2+則具有較高的滲透性[19]。TRPV4因其具有滲透敏感性而調(diào)節(jié)細胞體積，因此TRPV4離子通道開始被描述為一種細胞體積調(diào)節(jié)通道[20]。后來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)TRPV4不僅僅具有滲透敏感性，而且具有溫度敏感性和機械敏感性，被生理溫度和機械應(yīng)力激活[21-22]。

TRPV4通道為四聚體，871個氨基酸，每個單體有6個跨膜的α-螺旋(S1-S6)[8]。6個ANK重復(fù)序列在TRPV4的N端，維持離子通道的功能正常和蛋白間的相互作用，C端則對外源性配體介導(dǎo)的TRPV4激活至關(guān)重要，C端氨基酸的點突變導(dǎo)致TRPV4無法被4α-PDD（一種TRPV4外源性配體激活劑）激活[23]。介導(dǎo)Ca2+的內(nèi)流的孔隙在TRPV4 的S5和S6結(jié)構(gòu)域之間形成[24]（圖1）。溫度、機械應(yīng)力、外源性配體如佛波酯衍生物以及內(nèi)源性配體能夠激活TRPV4，維持滲透壓穩(wěn)定和信號傳遞[25]。

圖1 TRPV4通道蛋白的結(jié)構(gòu)

TRPV4廣泛表達于機體的各個部位，如眼睛、耳朵、心血管系統(tǒng)、皮膚等，對正常的器官結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)揮著重要的作用[26]。在腎臟中，TRPV4 的表達有助于低滲條件下Ca2+和 Na+的重吸收，在遠曲小管TRPV4的表達，則介導(dǎo)了流體中的鉀離子分泌和鈣離子的重吸收[27]。在氣道系統(tǒng)中，TRPV4在培養(yǎng)的人氣道平滑肌細胞中表達，并且發(fā)揮滲透壓傳感器的作用[28]。在泌尿系統(tǒng)中，4α-佛波醇12,13-二癸酸酯激活尿路上皮TRPV4，有助于改變大鼠膀胱反射[29]。當(dāng)皮膚組織受到物理和化學(xué)刺激時，TRPV4的激活促進皮下成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的一系列反應(yīng)，表現(xiàn)出血管舒張和骨骼肌松弛[30]?？傮w來說，TRPV4能夠整合多種刺激，包括溫度、滲透壓、機械應(yīng)力、內(nèi)源性和外源性配體，介導(dǎo)Ca2+信號，產(chǎn)生一系列應(yīng)答反應(yīng)。

3 TRPV4與腫瘤的發(fā)生進展

TRPV4的表達水平在肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌中較高，而在前列腺癌、食管癌中，表達水平相對低于正常組織，表明TRPV4參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，但功能因腫瘤種類的不同而不同[7]。在機體內(nèi)，正常體溫是激活TRPV4的重要條件，一些炎癥引起的溫度上升可能激活TRPV4。同時，炎癥環(huán)境下的炎性因子和花生四烯酸是TRPV4的內(nèi)源性配體，激活TRPV4從而介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展也具有重要意義。

3.1 TRPV4參與腫瘤細胞的發(fā)生與增殖

TRPV4參與腫瘤細胞的發(fā)生增殖過程。增殖是重要的生物學(xué)行為，腫瘤細胞表現(xiàn)的不受控制的增殖特性，被眾多研究者認為是由正常細胞轉(zhuǎn)化而來[31]。因此，TRPV4對機體正常細胞增殖能力的影響在癌癥發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。在肝臟中，大鼠肝星狀細胞（HSCT6）中的TRPV4 mRNA和蛋白水平能夠被轉(zhuǎn)化生長因子β1誘導(dǎo)上調(diào)，同時轉(zhuǎn)化造血干細胞為肌成纖維細胞，誘導(dǎo)肝纖維化和肝癌的發(fā)生[32,33]。因此，TRPV4對肝癌的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。在腦部，TRPV4也參與了膠質(zhì)瘤的惡性變異。少突膠質(zhì)細胞前體細胞表達TRPV4，并且GSK1016790A介導(dǎo)TRPV4的激活能夠促進少突膠質(zhì)細胞前體細胞的增殖，而HC067047則抑制了這一過程的發(fā)生[33]。在非小細胞肺癌中，GSK1016790A 激活 TRPV4 促進 A549 細胞的增殖并減少凋亡，主要機制是由Foxp3介導(dǎo)的。非小細胞肺癌中Foxp3與TRPV4水平呈正相關(guān)，敲低 TRPV4 或 HC-067047顯著降低GSK1016790A 處理的非小細胞肺癌中 Foxp3 的表達，同樣敲低Foxp3也能夠損害TRPV4激活產(chǎn)生的細胞增殖促進作用[34]。此外，抑制 TRPV4 則能通過激活 PTEN 通路抑制結(jié)腸癌的發(fā)展[35]。相似的結(jié)果在口腔鱗狀細胞癌中發(fā)現(xiàn)，即通過TRPV4/CaMKII/AKT信號軸促進腫瘤細胞的生長[36]。

3.2 TRPV4調(diào)節(jié)腫瘤細胞的分化過程

TRPV4參與腫瘤細胞的分化過程。分化過程的受阻，則介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。在皮膚組織中，TRPV4介導(dǎo)的Ca2+影響細胞的生長和分化。在人類角質(zhì)形成細胞系中，TRPV4 刺激釋放了 IL-8，進而下調(diào)TRPV4 的表達，這可能是皮膚癌發(fā)生的早期生物標志[37]。白血病細胞分泌生長分化因子15 (GDF15)能夠重塑骨髓 (BM) 脂肪細胞為小脂肪細胞，并與急性髓性白血病 (AML) 患者的不良預(yù)后相關(guān)。TRPV4 負性調(diào)節(jié) GDF15 誘導(dǎo)的 BM 脂肪細胞重塑，其機制主要是由于GDF15 降低了Forkhead box C1 (FOXC1) 的表達，而FOXC1 與 TRPV4 啟動子結(jié)合，這表明 FOXC1參與GDF15 對 TRPV4 的調(diào)節(jié)[38]。在核 Ca2+穩(wěn)態(tài)或 Ca2+調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄中，發(fā)現(xiàn)非極化 Madin-Darby 犬腎細胞的細胞核中存在全長 TRPV4 通道。共聚焦 Ca2+成像顯示TRPV4通道的激活增加了細胞質(zhì)和核 Ca2+，導(dǎo)致 TRPV4 與 β-catenin一起易位出細胞核，β-catenin 是 Wnt 信號通路中的一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在胚胎發(fā)生、器官發(fā)生和細胞穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要[39]。因此，TRPV4 可能在腫瘤細胞中參與細胞分化的調(diào)節(jié)。

3.3 TRPV4調(diào)節(jié)腫瘤細胞的凋亡水平

凋亡對腫瘤的進展具有重要影響，一方面，凋亡控制著體內(nèi)細胞分裂和死亡的平衡，另一方面，也監(jiān)測著高增殖細胞的命運，是癌癥治療的重要手段。TRPV4能夠調(diào)控腫瘤細胞的凋亡。在正常生理水平上，TRPV4的敲低或藥理抑制能夠減少神經(jīng)元的凋亡[40]。在肺腺癌中，GSK1016790A激活TRPV4則能通過上調(diào)p38 MAPK信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡[41]。在其他癌癥如黑色素瘤細胞和乳腺癌細胞中，也發(fā)現(xiàn)了GSK1016790A通過鈣超載誘導(dǎo)癌細胞凋亡的現(xiàn)象[7]。在機制上，激活TRPV4誘導(dǎo)的細胞凋亡，主要由Ca2+-鈣蛋白酶介導(dǎo)的caspase信號通路來調(diào)控細胞凋亡，這可能是TRPV4介導(dǎo)細胞凋亡的主要機制[7]?？傮w來說，TRPV4調(diào)控的Ca2+內(nèi)流影響細胞的生存，對癌癥的發(fā)展有重要意義。

4 TRPV4與轉(zhuǎn)移

鈣信號動力學(xué)不僅僅影響細胞的生長增殖特性，也影響著細胞遷移運動能力。TRPV4介導(dǎo)的Ca2+在一定程度上對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生影響。許多文獻表明，TRPV4參與了癌癥的轉(zhuǎn)移過程。在高轉(zhuǎn)移性的惡性黑色素瘤細胞中高表達TRPV4，同樣的現(xiàn)象也在擴散的乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)[7,42]。此外，有文獻表明，在HEK293細胞中轉(zhuǎn)染TRPV4，細胞的遷移能力顯著增加[43]。TRPV4通道的激活，增加了肺動脈平滑肌細胞的鈣離子濃度，同時增加了該細胞的遷移反應(yīng)，這種效應(yīng)被TRPV4抑制劑HC067047抑制[44]。在食管鱗狀細胞癌，TRPV4 的過度激活促進了腫瘤細胞的增殖和和遷移[45]。綜上所述，TRPV4的異常表達可能參與了癌癥的轉(zhuǎn)移過程。

轉(zhuǎn)移是一個多步過程，包括脫離、侵入、滲出、定植、生長[46]。但總體來說，腫瘤細胞的成功轉(zhuǎn)移少不了每一過程的實現(xiàn)，因此，TRPV4對每個過程的作用都可能對癌細胞的成功轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要影響。但不管怎樣，TRPV4介導(dǎo)癌癥轉(zhuǎn)移的研究在諸多文獻中報道，涉及到了許多方面，如上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、細胞骨架重塑、血管生成、炎性因子釋放等。目前在臨床上轉(zhuǎn)移仍然是大多數(shù)癌癥患者死亡的主要原因。因此，明確TRPV4在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機制對癌癥治療具有重要意義。

4.1 TRPV4調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并影響腫瘤細胞侵襲性

EMT在癌癥中的表現(xiàn)為E-鈣粘蛋白的丟失，N-鈣粘蛋白和波形蛋白的表達增加，形態(tài)上腫瘤細胞呈現(xiàn)梭形成纖維細胞樣并表現(xiàn)出運動能力的增強[47]。TRPV4介導(dǎo)EMT的發(fā)生。在正常小鼠原代角質(zhì)形成細胞，TRPV4 的缺失阻止了基質(zhì)剛度誘導(dǎo)的 EMT，這種效應(yīng)主要是通過介導(dǎo)YAP/TAZ的核易位相關(guān)。表明TRPV4作為一種基質(zhì)硬度感受器，介導(dǎo)EMT的產(chǎn)生[48]。癌癥中，TRPV4在膀胱癌中高表達，TRPV4的抑制，能夠下調(diào)E-鈣粘蛋白水平，同時通過激活A(yù)KT和黏著斑激酶，進一步改變E-鈣粘蛋白的表達水平[49]。在胃癌細胞中TRPV4表達上調(diào)，并且 TRPV4過表達與更強的腫瘤侵襲能力、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較差的生存期相關(guān)。敲低 TRPV4 可抑制胃癌細胞侵襲能力且通過下調(diào)Snail來調(diào)節(jié)EMT[50]。在結(jié)腸癌細胞系中，TRPV4 敲低或藥理學(xué)抑制降低了結(jié)腸癌細胞遷移和侵襲能力，表現(xiàn)為EMT 過程受損，AKT 活性的抑制。在機制上，TRPV4 促進了 ZEB1 的表達，從而促進了 EMT 過程和侵襲性[51]。

在一項研究中，利用TRPV4 的選擇性藥理激活劑來評估鈣流入在誘導(dǎo)EMT標記物中的直接作用。結(jié)果表明TRPV4在 MDA-MB-468 乳腺癌細胞中誘導(dǎo)的鈣流入是EMT產(chǎn)生的重要部分，且TRPV4 的藥理激活促進了乳腺癌細胞中各種 EMT 標志物的表達。這表明，通過特定途徑的鈣流入足以觸發(fā) EMT 事件[52]。綜上所述，TRPV4通過鈣信號介導(dǎo)EMT過程。同樣，TRPV4的持續(xù)激活，腫瘤細胞轉(zhuǎn)移抑制基因表達減少，如激動小鼠乳腺癌細胞株4T07中TRPV4后，F(xiàn)n1、Clu、Tubb2c和Spp1細胞粘附相關(guān)抑癌基因的表達下降[42]。相反，促進腫瘤侵襲能力增加的基因表達增加，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在TRPV4的激活后蛋白水平顯著上調(diào)，而給與TRPV4拮抗劑HC-067046則顯著抑制MMP2/ MMP9的表達[53]?？偠灾?，TRPV4的高表達一方面通過EMT促進腫瘤轉(zhuǎn)移，另一方面，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達發(fā)揮癌癥轉(zhuǎn)移作用。

4.2 TRPV4調(diào)節(jié)細胞骨架動力學(xué)

TRPV4的激活促進了膠質(zhì)母細胞瘤細胞的遷移和侵襲。在分子上，TRPV4 在細胞突起處與骨架蛋白-F-肌動蛋白強烈共定位并相互作用，并且 TRPV4通過Cdc42/N-wasp 軸參與調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細胞瘤細胞中侵襲性偽足和絲狀偽足的形成[54]。另外，TRPV4也能通過AKT/Rac1信號加速膠質(zhì)瘤遷移和侵襲，因此，TRPV4可能被認為是治療膠質(zhì)瘤的潛在靶點[55]。在子宮內(nèi)膜癌中，TRPV4 和鈣流入通過 RhoA/ROCK1 途徑作用于細胞骨架，從而調(diào)節(jié)癌細胞遷移[56]。在錨定非依賴特性時，TRPV4通 過 影 響ERM（Ezrin, Radixin, and Moesin）蛋白的磷酸化水平調(diào)節(jié)腫瘤細胞的硬度，以及起泡運動來影響癌細胞的細胞骨架[42]。由于Rac1、Cdc42、RhoA為GTPase家族蛋白，主要控制細胞骨架的組裝和運動，因此TRPV4主要通過影響GTPase介導(dǎo)腫瘤細胞的細胞骨架變化?？傮w來說，TRPV4介導(dǎo)的鈣信號調(diào)控原位灶點以及循環(huán)系統(tǒng)中癌細胞的細胞骨架動力學(xué)而影響轉(zhuǎn)移。

4.3 TRPV4參與腫瘤血管生成

腫瘤細胞的生長發(fā)展依賴于血管系統(tǒng)的血液供應(yīng)，在腫瘤轉(zhuǎn)移方面，癌細胞的成功轉(zhuǎn)移也必須有循環(huán)系統(tǒng)的存在[57]。因此，血管生成對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移也發(fā)揮重要的作用。TRPV4介導(dǎo)了腫瘤血管生成。與正常內(nèi)皮細胞相比，人乳腺癌來源的內(nèi)皮細胞表達更高的TRPV4蛋白且激活后可顯著增強遷移能力[58]。在前列腺癌來源的內(nèi)皮細胞中，TRPV4的表達水平低于正常內(nèi)皮細胞。單獨使用TRPV4激動劑GSK1016790A可促進血管成熟，使血管內(nèi)皮“正?；?，在與化療藥物順鉑聯(lián)合使用時，增強化療藥物的通透性，最終抑制腫瘤生長[59]。在機制上，TRPV4 通道一方面可能通過維持細胞-細胞接觸處的VE-鈣粘蛋白表達來調(diào)節(jié)腫瘤血管的完整性，另一方面可能通過負性調(diào)節(jié)VEGFR2、p-ERK 和 MMP-9 表達來調(diào)控腫瘤血管的完整性[60]。此外，人肺癌的條件培養(yǎng)基能夠下調(diào)正常內(nèi)皮細胞TRPV4 通道，并將之轉(zhuǎn)化為腫瘤內(nèi)皮細胞樣表型，并通過腫瘤衍生的細胞外囊泡中TRPV4的下調(diào)激活Rho/Rock/YAP/VEGFR2 通路在體外誘導(dǎo)異常血管生成[61]。總之，這些結(jié)果證實了TRPV4調(diào)控腫瘤血管的生成，靶向TRPV4介導(dǎo)的腫瘤血管生成應(yīng)該在充分了解腫瘤微環(huán)境特異性的基礎(chǔ)上進行。因此，深入的潛在機制需要進一步研究。

4.4 TRPV4介導(dǎo)炎性因子的釋放

以缺氧、PH低、慢性炎癥、組織壓力高為特征的腫瘤微環(huán)境，也控制著腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[62]。在結(jié)腸癌和卵巢癌中，TRPV4高表達與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)通路密切相關(guān)，通過對來自TCGA的數(shù)據(jù)分析，高 TRPV4 表達與腫瘤免疫抑制狀態(tài)相關(guān)，并且可能有助于腫瘤相關(guān)巨噬細胞的浸潤[63]。炎癥因子改變血管和淋巴管通透性，增加細胞滲漏[64]。TRPV4在整個炎癥過程中發(fā)揮作用。腫瘤微環(huán)境中的組織蛋白酶激活TRPV4和蛋白酶2，介導(dǎo)炎性因子的釋放，維持炎癥反應(yīng)的發(fā)展。同時，腫瘤微環(huán)境中釋放的炎性因子，如IL-1、IL-8、花生四烯酸等，能夠促進腫瘤細胞TRPV4的開放[65]，因此，TRPV4—炎癥因子的釋放信號級聯(lián)得以放大。另外，有文獻報道，抑制TRPV4后，IL-1β、IL-6和IL-8炎性因子在椎間盤細胞的表達降低[66]。Scheraga等實驗證實，激活骨髓源性巨噬細胞中的TRPV4有利于炎癥因子的釋放[67]?？偠灾?，TRPV4不僅僅招募免疫抑制細胞，而且作用于腫瘤細胞本身。因此，靶向TRPV4可以減少炎癥因子的產(chǎn)生，抑制免疫抑制細胞的募集，最終改善腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)微環(huán)境。

5 TRPV4與其他

5.1 TRPV4介導(dǎo)腫瘤痛覺

晚期腫瘤患者常常伴隨著疼痛。在癌癥引起的骨痛中，抗精神病藥物喹硫平治療組能夠抑制骨痛，其中TRPV4表達水平下調(diào)，暗示了 TRPV4是癌癥疼痛管理的潛在靶標[68]。在癌癥治療中，常常伴隨著神經(jīng)性疼痛。在大鼠背根神經(jīng)節(jié)，TRPV4的表達介導(dǎo)了腫瘤神經(jīng)性痛覺，而使用TRPV4抑制劑后劑量依賴性逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛[69]。在機制上，炎性蛋白酶激活蛋白酶激活受體 2 (PAR2)，啟動了TRPV4調(diào)節(jié)的信號通路，這可能是產(chǎn)生疼痛的部分機制[70]。在頭頸癌中，輻射相關(guān)疼痛可能是由于腫瘤壞死因子α (TNF-α) 激活感覺神經(jīng)元上的瞬時受體電位離子通道介導(dǎo)，包括TRPV4[71]。

5.2 TRPV4與腫瘤細胞耐藥

TRPV4介導(dǎo)Ca2+信號在腫瘤耐藥方面發(fā)生紊亂，重塑Ca2+信號可能有助于抗癌療法產(chǎn)生的耐藥性研究。TRPV4 在結(jié)腸腺癌和卵巢癌中高表達并與較差的總生存期相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細胞浸潤水平與 TCGA 泛癌樣本中的 TRPV4 表達呈正相關(guān)。同樣， PD-L1、PD-1、CTLA4、LAG3等免疫抑制基因在大多數(shù)腫瘤中也與TRPV4表達呈正相關(guān)，這可能是腫瘤細胞對順鉑和奧沙利鉑的治療產(chǎn)生耐藥性的原因[63]。

6 結(jié)語

近年來，鈣信號及相關(guān)通道蛋白在腫瘤進展中發(fā)揮顯著作用，人們對這一研究方向越來越感興趣。臨床上應(yīng)用的一些經(jīng)典鈣通道阻滯劑逐漸被應(yīng)用到腫瘤領(lǐng)域。越來越多的鈣通道蛋白被發(fā)現(xiàn)和研究，已有一部分鈣通道抑制劑進入臨床實驗，并取得了較好的藥理結(jié)果，這無疑為靶向鈣通道蛋白帶來鼓舞。因此，探索新的鈣通道靶蛋白作用機制及發(fā)現(xiàn)毒性更小、藥理效應(yīng)更優(yōu)的化合物成為科研工作者的重要方向。

TRPV4在癌癥中發(fā)揮諸多作用，調(diào)控腫瘤細胞增殖運動平衡，并在癌癥的耐藥性和腫瘤相關(guān)痛覺方面發(fā)揮作用。因此，研究TRPV4在腫瘤中的作用將對癌癥治療帶來潛在的益處。總而言之，本文綜述了TRPV4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制（圖2），為TRPV4作為抗腫瘤研究提供了重要思路和基礎(chǔ)。

圖2 TRPV4介導(dǎo)腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展機制圖