劉寧，許世飛，王海鷗

（黔西南布依族苗族自治州人民醫(yī)院藥學(xué)部，貴州 興義 562400）

0 引言

喹諾酮類藥物屬化學(xué)合成類抗菌藥，因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強、組織分布廣、可供靜脈和口服給藥等優(yōu)點，被廣泛用于呼吸道、腹腔、骨關(guān)節(jié)、泌尿道及皮膚軟組織等多部位感染的治療[1]。然而，隨著喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用的日益廣泛，關(guān)于該類藥物不良反應(yīng)的報道也逐漸增多。醫(yī)療機構(gòu)定期總結(jié)喹諾酮類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，了解其不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律與特點，對于全面收集藥品信息，科學(xué)評估和管控藥品臨床應(yīng)用風(fēng)險，促進抗菌藥物合理應(yīng)用，保障患者用藥安全具有重要意義[2]。本文對黔西南布依族苗族自治州人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）近年來喹諾酮類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及其相關(guān)因素進行總結(jié)分析，并提出相應(yīng)藥學(xué)建議，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2012年1月至2019年9月我院住院患者中發(fā)生喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的病例資料86例，采用Excel 2013軟件對患者性別及年齡、給藥途徑、藥物品種、累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計分析。依據(jù)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告管理辦法》[3]評估喹諾酮類藥物不良反應(yīng)嚴重程度及其轉(zhuǎn)歸情況。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類型

86例喹諾酮類藥物不良反應(yīng)中，一般不良反應(yīng)72例（占比83.72%），嚴重不良反應(yīng)14例（占比16.28%），無死亡病例。

2.2 發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡

86例發(fā)生喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的患者中，男性50例（占比58.14%），女性36例（占比41.86%）；年齡≥65歲者發(fā)生例數(shù)最多（34例，占比39.53），且嚴重不良反應(yīng)也較多地集中于該年齡段（9例，占嚴重不良反應(yīng)總例數(shù)的64.28%）。具體結(jié)果見表1。

表1 發(fā)生喹諾酮類藥物不良反應(yīng)患者的性別年齡分布

2.3 藥物品種分布

86例喹諾酮類藥物不良反應(yīng)共涉及2個品種4種藥品。其中，左氧氟沙星注射液發(fā)生例數(shù)最多（60例，占比69.77%），其次為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（21例，占比24.42）；引發(fā)嚴重不良反應(yīng)的藥品也主要為上述兩藥，其中左氧氟沙星注射液10例（占嚴重不良反應(yīng)總例數(shù)的71.43%），鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液4例（占嚴重不良反應(yīng)總例數(shù)的28.57%）。具體結(jié)果見表2。

表2 引發(fā)不良反應(yīng)的喹諾酮類藥物品種分布

2.4 不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

86例喹諾酮類藥物不良反應(yīng)主要累及皮膚及其附件（36例，占比38.30%），其次為神經(jīng)系統(tǒng)（14例，占比23.40%），其他累及器官/系統(tǒng)主要包括消化系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等；而嚴重不良反應(yīng)則主要累及神經(jīng)系統(tǒng)（8例，占嚴重不良反應(yīng)總例次數(shù)的44.44%）和肝膽系統(tǒng)（4例，占嚴重不良反應(yīng)總例次數(shù)的22.22%）。具體結(jié)果見表3。

表3 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況

86例喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸結(jié)果如下：痊愈42例（占比48.84%），好轉(zhuǎn)34例（占比39.53%），不詳10例（占比11.63%），無死亡病例。其中，超過半數(shù)（44例，占比51.16%）的不良反應(yīng)在停用可疑藥品后可自行痊愈或好轉(zhuǎn)。具體結(jié)果見表4。

表4 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

3.1 喹諾酮類藥物的作用機制與應(yīng)用現(xiàn)狀

喹諾酮類藥物屬吡酮酸類化學(xué)合成抗菌藥，主要通過抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶或（和）拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的活性，抑制細菌DNA的合成，從而發(fā)揮快速殺菌作用。該類藥物中的首個品種—萘啶酸于20世紀60年代應(yīng)用于臨床，此后不斷迭代更新，目前臨床應(yīng)用的主要喹諾酮類品種有：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星等。與早期品種相比，上述品種對革蘭氏陰性菌的作用明顯增強，同時也提高了對肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性球菌的抗菌活性，多數(shù)品種既可口服給藥也可靜脈給藥，且在體內(nèi)大多數(shù)組織體液中分布廣泛并達到有效殺菌濃度，半衰期也較長，多數(shù)品種同時有口服制劑和注射劑可供選擇。因此，自1978年諾氟沙星問世以來，喹諾酮類藥物在臨床長期得到廣泛應(yīng)用。而與此同時，該類藥物的不良反應(yīng)報道也日益增多，已引起社會普遍關(guān)注。

3.2 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)與性別、年齡的關(guān)系

本研究顯示，發(fā)生喹諾酮類藥物不良反應(yīng)患者的性別比例在不同年齡段存在一定差異，18歲～44歲年齡段者，女性多于男性；而≥65歲者，男性明顯多于女性，與國內(nèi)賈王平[4]等人的調(diào)查結(jié)果基本一致。由此可見，喹諾酮類藥物引發(fā)的不良反應(yīng)是否具有性別差異，尚有待進一步研究。

本研究顯示，65歲以上人群喹諾酮類藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)明顯高于其他年齡段人群。這可能與老年患者排泄功能減退，血漿蛋白含量降低，進而導(dǎo)致喹諾酮類藥物游離濃度升高，體內(nèi)蓄積增多有關(guān)；此外，老年患者基礎(chǔ)疾病較多，常需聯(lián)合用藥，藥物相互作用也可能導(dǎo)致喹諾酮類藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增加[5,6]。

3.3 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)與藥物品種的關(guān)系

本研究顯示，喹諾酮類藥物注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)病例數(shù)遠高于口服制劑。一方面，罹患感染而需住院治療的患者通常病情較為嚴重，一般都需要靜脈給予抗菌藥物抗感染治療，注射劑的使用率明顯高于口服制劑；另一方面，注射劑經(jīng)靜脈給藥后，制劑中的藥物、輔料（防腐劑、絡(luò)合劑、pH調(diào)節(jié)劑等）、熱原物質(zhì)、不溶性微粒等均可直接進入血液循環(huán)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險升高[7]。此外，輸液溶劑選擇不適宜、配制濃度過高、滴注速度過快等因素均可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

因我院2012年-2019年的抗菌藥物目錄只納入了左氧氟沙星和莫西沙星兩個可供全身使用的喹諾酮類藥物品種，故本研究收集的不良反應(yīng)均由上述兩種藥物引起。左氧氟沙星和莫西沙星均具有廣譜抗菌作用，對常見革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、軍團菌等病原體有良好活性，且無需行皮膚過敏試驗，臨床應(yīng)用較為廣泛[9]。國內(nèi)相關(guān)研究也顯示，在所有喹諾酮類藥物品種中，以左氧氟沙星和莫西沙星引發(fā)的不良反應(yīng)占比最高[2]。特別是左氧氟沙星對銅綠假單胞菌亦有較強作用，在醫(yī)院獲得性感染及具有銅綠假單胞菌感染危險因素的呼吸道感染的抗菌治療中占有重要地位，且與莫西沙星可經(jīng)肝、腎雙通道清除不同，左氧氟沙星幾乎全部以原形從尿液中排出，易受患者腎功能水平和藥物相互作用影響而致藥物蓄積[10]，這可能也是造成左氧氟沙星不良反應(yīng)病例數(shù)高于莫西沙星的原因之一。

3.4 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)與累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)的關(guān)系

本研究顯示，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)主要累及皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、皮膚發(fā)紅等，與文獻報道一致[11]?？赡苁且驗槠つw及其附件損害表現(xiàn)較為直觀，易被臨床醫(yī)護人員和患者發(fā)現(xiàn)，故呈報病例數(shù)較多。喹諾酮類藥物引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例數(shù)較多，嚴重不良反應(yīng)也主要累及該系統(tǒng)，可能是由于喹諾酮類藥物分子具有較強脂溶性，易透過血腦屏障進入腦組織，對γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生抑制作用，進而引發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高為主的不良反應(yīng)[12,13]。

3.5 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況

本研究顯示，近90%的喹諾酮類藥物不良反應(yīng)在停藥或予對癥處理后可達痊愈或好轉(zhuǎn)。原因在于我院常見的喹諾酮類藥物不良反應(yīng)（皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害）中，皮疹、皮膚瘙癢等常見皮膚過敏反應(yīng)大多發(fā)現(xiàn)及時、癥狀輕微，一般停藥后即可自行緩解，部分癥狀持續(xù)時間較長者予抗過敏藥物處理后亦可明顯緩解；而中神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)不良反應(yīng)在停藥后一般無需特殊處理即可消失[1]。

3.6 合理應(yīng)用喹諾酮類藥物相關(guān)藥學(xué)建議

為促進喹諾酮類藥物臨床合理應(yīng)用，盡量避免和減少喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，結(jié)合本研究相關(guān)結(jié)果，提供以下建議以供參考：

3.6.1 嚴格把握喹諾酮類藥物適應(yīng)證，關(guān)注特殊人群用藥風(fēng)險

喹諾酮類藥物可引起幼年動物關(guān)節(jié)軟骨損害，禁用于18歲以下人群和妊娠期及哺乳期女性。對確有指征使用喹諾酮類藥物的患者，應(yīng)在用藥前詳細詢問既往藥物過敏史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病病史。對于外科圍手術(shù)期預(yù)防感染，應(yīng)嚴格限制選用喹諾酮類藥物。對于老年患者尤其應(yīng)注意評估喹諾酮類用藥安全風(fēng)險，一般不作為首選用藥；確需使用時，應(yīng)注意控制劑量、療程，并密切監(jiān)測消化道反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)精神異常、肌痛、心臟毒性、血糖紊亂、光毒性及光過敏等相關(guān)不良反應(yīng)。

3.6.2 根據(jù)藥物抗菌譜和藥動學(xué)特點，制訂個體化給藥方案

左氧氟沙星及莫西沙星等喹諾酮類藥物的抗菌作用具有濃度依賴特點，一般一日給藥1次即可。對于左氧氟沙星，因其主要以原形經(jīng)腎臟排泄，應(yīng)根據(jù)患者血漿肌酐清除率計算給藥劑量；而莫西沙星可經(jīng)腎臟和膽道雙途徑排泄，一般無需調(diào)整劑量[10]，較適用于腎功能不全患者。與莫西沙星相比，左氧氟沙星抗厭氧菌作用較弱。因此，對于需氧菌與厭氧菌的混合感染，莫西沙星單用即可，但左氧氟沙星需與硝基咪唑類、林可酰胺類等具有抗厭氧菌活性的藥物聯(lián)合應(yīng)用。此外，配制喹諾酮類藥物輸液時，應(yīng)嚴格按照說明書規(guī)定的溶劑和濃度進行稀釋，輸液滴注速度不宜過快（通常需＞1小時），以避免發(fā)生血栓性靜脈炎。

3.6.3 關(guān)注藥物相互作用所致安全隱患

喹諾酮類藥物可與多種藥物產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用，代表藥物有華法林[14]、非甾體抗炎藥、茶堿類藥物等。喹諾酮類藥物與華法林合用，可能致后者血藥濃度升高而引起自發(fā)性出血、凝血功能紊亂；與茶堿類藥物合用，可能協(xié)同增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性和心臟毒性；與非甾體抗炎藥合用可能誘發(fā)驚厥反應(yīng)。因此，應(yīng)盡量避免將喹諾酮類藥物與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用，如確需聯(lián)用，應(yīng)注意密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)癥狀、體征及實驗室檢查指標(biāo)。

綜上所述，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)與多種因素相關(guān)，所引發(fā)的不良反應(yīng)廣泛，可累及全身多個器官/系統(tǒng)，臨床應(yīng)用安全風(fēng)險較高。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立和完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告制度，加強不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)體系建設(shè)，采取宣傳培訓(xùn)、績效考核、完善機制等有效措施，提高臨床醫(yī)護人員的安全用藥意識，不斷強化對喹諾酮類藥物不良反應(yīng)信息情報的搜集能力。同時，醫(yī)療機構(gòu)藥學(xué)部門應(yīng)定期總結(jié)喹諾酮類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，對相關(guān)風(fēng)險信號進行分析整理，及時向全院醫(yī)護人員反饋喹諾酮類藥物安全警戒信息，促進該類藥物的臨床合理應(yīng)用，保障患者用藥安全。