賴觀亭，張富

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

0 引言

高血壓是一個重大的經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生問題，是繼發(fā)性疾病發(fā)展的主要危險因素，并導(dǎo)致心血管疾病，這是目前中西方世界的“頭號殺手”。近年來，全球高血壓疾病的流行趨勢越來越嚴(yán)峻，高血壓疾病及其所產(chǎn)生的并發(fā)癥越來越受到人們的重視。有報道表明，高血壓患者在接受常規(guī)治療后仍然有 40% 的患者降壓效果不佳[1]，反映出高血壓的發(fā)病正在受其他病因機(jī)制的影響，如神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。王曉燕等[2]，袁乃榮等[3]研究發(fā)現(xiàn)穴位貼敷法對患者神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)有著積極的影響，可以通過影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素、細(xì)胞因子來達(dá)到整體調(diào)節(jié)的作用。穴位貼敷具有降壓效果[4]，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。因此深入研究穴位貼敷在導(dǎo)致 EH 發(fā)病的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用機(jī)制可望為臨床治療高血壓提供新的策略，本文將對此進(jìn)行探討。

1 原發(fā)性高血壓發(fā)病的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)機(jī)制

當(dāng)前已知的高血壓發(fā)病機(jī)制包括了鹽-水失衡，交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)[5]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[6]，血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞功能障礙等[7]。近年來，有關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間相互作用關(guān)系的研究發(fā)展迅速，已經(jīng)成為一門獨(dú)立的邊緣學(xué)科，被稱之為神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)（Neuro-immuno-endocrinology, NIE）[8]。這一學(xué)科的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究對高血壓疾病的認(rèn)識與治療提供了新視角，而將神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)聯(lián)系在一起是其共用的“編碼詞”—神經(jīng)肽類、神經(jīng)激素類和內(nèi)分泌激素及其對應(yīng)受體[9]。這些化學(xué)信息分子相互作用與高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)對血壓的影響

神經(jīng)肽（NPY）與神經(jīng)降壓素(NT)是兩種血管活性肽，兩者的動態(tài)平衡紊亂與血壓的升高有著密切關(guān)系。NPY作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，其作用主要是通過直接收縮血管，間接增加收縮血管物質(zhì)的分泌，讓血管平滑肌細(xì)胞增殖，使舒張血管物質(zhì)作用減弱，從而導(dǎo)致外周血管阻力上升，引發(fā)血壓的升高，因此 NPY 參與了血壓升高的生理病理過程[10-11]。NT存在于人體下丘腦、垂體柄等部位，可以減少內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放和增加組織胺和5-羥色胺釋放，該作用機(jī)制使血管舒張從而降低血壓[12]。在NPY與NT保持相對平衡時，機(jī)體處于正常的生理狀態(tài)，血壓也波動在正常范圍之內(nèi)，兩者的相互作用參與了高血壓的發(fā)生與進(jìn)展。余澤琪等人[13]研究支持 NYP 與 NT 在 EH 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，高血壓患者血漿中 NPY含量均高于對照組，并且血壓值越高血漿中 NPY 的水平也隨之升高，因此血漿 NPY 水平與血壓升高的關(guān)系呈正相關(guān)，而 NT 水平與血壓升高呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)的關(guān)系。紀(jì)文新等人[14]發(fā)現(xiàn)，各級原發(fā)性高血壓患者血漿中NPY的含量明顯高于對照組，且EH（Ⅲ級）高于Ⅰ級、Ⅱ級，呈遞進(jìn)關(guān)系，NPY的含量越高，患者血壓水平越高。而實(shí)驗組患者血漿中 NT 的水平與高血壓的關(guān)系則完全相反，隨著高血壓病情的加重，NT的含量隨之降低。

1.2 激素對血壓的影響

高血壓發(fā)病與內(nèi)分泌系統(tǒng)有著密切關(guān)系。一些內(nèi)分泌激素?fù)碛须p重作用其一是起全身性調(diào)節(jié)作用，其二是起局部調(diào)節(jié)作用[15]。激素—是由內(nèi)分泌腺和散在內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，可在組織液或血液傳遞過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。一些激素的異常分泌會使血管收縮，導(dǎo)致高血壓發(fā)生發(fā)展。內(nèi)皮素（ET）與一氧化氮(NO)，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌出 ET，可以使血管收縮，內(nèi)皮衍生出血管遲緩因子—NO，可以使血管舒張，二者共同作用于血管，影響著血壓的發(fā)生與變化。劉永生[16]研究發(fā)現(xiàn)，其一，高血壓病組與正常對照組比較NO 降低而ET 升高；其二，EH 的危險分級越高，會導(dǎo)致 NO 明顯降低以及ET 明顯升高，兩者的比值也會越小，結(jié)果表明二者的相互作用與高血壓的發(fā)生與進(jìn)展直接相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞同時分泌 ET 和 NO,兩者成一定的比例，保持著動態(tài)平衡，參與調(diào)節(jié)血管張力和維持血壓穩(wěn)定。若兩者平衡被打破，則可以引發(fā)原發(fā)性高血壓。

1.3 細(xì)胞因子對血壓的影響

最新研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致高血壓發(fā)病的原因包括了細(xì)胞免疫功能的紊亂[17]。機(jī)體免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，是體內(nèi)細(xì)胞間相互作用的主要介質(zhì)，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等方面，發(fā)揮著重要的作用[18]。高血壓的發(fā)病也表現(xiàn)為細(xì)胞慢性炎癥的過程，血壓升高后對血管壁產(chǎn)生剪切力和氧化應(yīng)激等導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，經(jīng)過炎癥因子一系列的反應(yīng)后，最終導(dǎo)致心臟和血管重構(gòu)，進(jìn)而又推進(jìn)高血壓的進(jìn)展[19]。

1.3.1 白細(xì)胞介素類對血壓的影響

白細(xì)胞介素，簡稱白介素（IL），屬于淋巴細(xì)胞中的一種，在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞相互之間發(fā)揮作用。有研究表明 IL-1、IL-2、IL-4、IL-8和IL-10等與高血壓的關(guān)系十分密切,可以參與與介導(dǎo)高血壓的發(fā)生與進(jìn)展。IL-4 和IL-10是抗炎免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。IL-4 是由 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效性細(xì)胞因子，可刺激免疫球蛋白 E 的產(chǎn)生和免疫球蛋白 G1 抗體的產(chǎn)生。已知 IL-4 還可以增加主要組織相容性復(fù)合體 II 類和 CD23 并抑制促炎細(xì)胞因子。IL-10 由免疫細(xì)胞（例如 T 輔助 (Th) 2、Th1 和 Th17）和非免疫細(xì)胞（包括角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞）產(chǎn)生。IL-10 介導(dǎo)其通過抑制促炎細(xì)胞因子如IL -1、IL-6、IL-2 和腫瘤壞死因子 (TNF) 來發(fā)揮抗炎作用。Zemse,SM等人[20]最近的一項研究在離體的小鼠主動脈中證明 IL-10 可以預(yù)防由 TNF-α引起的內(nèi)皮功能障礙。Piyali Chatterjee等人[21]的研究報告證明，在P-PIC 小鼠中，用 IL-4、IL-10 或兩者都使 SBP 和內(nèi)皮功能正?；６?IL-1、IL-4 和 IL-8 可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞 DNA 合成及增殖，讓血管外周阻力上升，導(dǎo)致血壓進(jìn)一步升高[22]。

1.3.2 腫瘤壞死因子-α

高血壓被認(rèn)為是低度炎癥性疾病，以存在各種促炎細(xì)胞因子為主要特征。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）是促炎細(xì)胞因子的一種成分，可直接導(dǎo)致內(nèi)皮功的能障礙，使血壓升高；間接讓血管平滑肌細(xì)胞增生，致使血管壁增厚、管腔狹窄繼而外周阻力增高，血壓上升[23]。此外，血壓升高造成內(nèi)皮功能障礙后，血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞會進(jìn)一步缺血缺氧，TNF -α的分泌增加，導(dǎo)致了高血壓病漸進(jìn)性惡化。

1.3.3 C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein CRP）

CRP是在機(jī)體炎癥反應(yīng)急性期時，可以通過實(shí)驗室檢驗出的非特異性標(biāo)志物。高血壓患者血漿中可以檢測出CRP，并且比正常人群的含量更高，可以作為預(yù)測心血管疾病的實(shí)驗室檢驗指標(biāo)因子之一[24]。陳靈鋒[25]的研究顯示實(shí)驗組患者血漿中的CRP水平明顯高于對照組，同時高血壓分級越高，高血壓病情越重血漿中的CRP水平升高的越明顯，說明高血壓病的發(fā)生進(jìn)展和CRP水平密切相關(guān)。

綜上所述神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞因子這些化學(xué)信息分子將神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)緊密的聯(lián)系在一起。因為神經(jīng)遞質(zhì)可以合成并釋放組織胺等炎性物質(zhì)和白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子，即IL-1、IL-6。另一方面，免疫細(xì)胞可以合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì)和激素，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、內(nèi)啡肽、血管活性腸肽(VIPs)等[26]。以上所述，高血壓患者自身神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素、細(xì)胞因子均處于紊亂、激活的狀態(tài)，三者相互作用、互相調(diào)節(jié)，共同促進(jìn)了高血壓病的發(fā)生發(fā)展。

而在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各類古籍中并沒有高血壓這一病名的明確記載，而是根據(jù)其臨床的主要癥狀將它歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇進(jìn)行診治[27]。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)書中依據(jù)高血壓病的臨床癥狀和體征，將高血壓病的證型分為：肝陽上亢型、肝風(fēng)上擾型、陰虛陽亢型、痰濕壅盛型、陰陽兩虛型等，并將其病因歸因于飲食、情志、年老體虛等方面，病機(jī)主要為風(fēng)、火痰、瘀互相搏結(jié)而發(fā)病[28]。這是中醫(yī)辨證治療高血壓疾病的理論基礎(chǔ)。

2 穴位貼敷的臨床研究

2.1 機(jī)理

穴位貼敷屬于中醫(yī)外治法，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以整體觀念和辨證論治為原則，指將根據(jù)藥物的歸經(jīng)屬性對癥選藥，辨證選穴，將其貼敷在人體穴位以防治疾病的一種外治療法[29]。穴位貼敷的治療原理是經(jīng)過中醫(yī)辨證選穴后，將藥物貼敷于穴位之上，刺激皮部與經(jīng)絡(luò)后，通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)將藥物藥性作用于相關(guān)臟腑，達(dá)到治療疾病的效果。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷深入地研究發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷療法綜合了藥物、腧穴、經(jīng)絡(luò)、臟腑等多重因素，可以導(dǎo)致貼敷部位的組織結(jié)構(gòu)、皮膚、神經(jīng)等發(fā)生一定的改變，如穴位處皮膚溫度升高，毛細(xì)血管得到擴(kuò)張，而中藥藥性及有效物質(zhì)可以透過皮膚，通過流經(jīng)血液及淋巴發(fā)揮治療疾病的功用，亦或是直接調(diào)節(jié)大腦皮層和植物神經(jīng)系統(tǒng)，通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌機(jī)制產(chǎn)生多重且積極的影響，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體，治療疾病的目的[30-31]。穴位貼敷療法治療高血壓疾病的臨床作用機(jī)理可能與以下幾方面有關(guān)：

2.1.1 改善血流動力學(xué)及外周阻力

徐巧仙[32]等研究了降壓散穴位貼敷及指壓降壓溝聯(lián)合西藥治療陰虛陽亢原發(fā)性高血壓患者，治療后觀察組血清血管緊張素Ⅱ水平低于對照組。有研究表明血漿腎素(E)能催化血管緊張素原轉(zhuǎn)為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）降解為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）， 而 AngⅡ是 RAAS 中的關(guān)鍵，能夠?qū)е卵苁湛s從而令血壓升高，并且促進(jìn)醛固酮（ALD）分泌，而 ALD 保鈉排鉀，導(dǎo)致水的重吸收增加從而進(jìn)一步令血壓上升。此外 ALD 還能損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管重構(gòu)，加快動脈粥樣硬化的進(jìn)程，進(jìn)一步令血壓波動[33]。同時，馬慧哲[34]研究發(fā)現(xiàn)研究組高血壓患者在經(jīng)過穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)西藥治療后降壓的總有效率，心臟每搏量和心搏出量高于對照組，外周血管阻力較對照組下降明顯以及各項生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組。因此，穴位貼敷療法可以通過降低外周阻力，改善心流動力學(xué)來達(dá)到降低血壓的臨床療效。

2.1.2 對血脂的調(diào)節(jié)作用

黃松旭[35]將62例痰熱型高血壓患者隨機(jī)分成了對照組和試驗組，對照組口服西藥，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合升降散加味穴位貼敷，研究結(jié)果表明穴位貼敷療法可以有效降低血壓水平，且患者眩暈、頭痛癥狀改善，同時治療組甘油三酯和同型半胱氨酸在治療后明顯較治療前低，因此穴位貼敷療法可以通過改善血脂代謝以調(diào)控血壓。

2.1.3 對神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)調(diào)控

皮膚是腧穴的重要組成部分，《素問·皮部論》提出十二經(jīng)脈功能和絡(luò)脈之氣功能反應(yīng)于體表的部位稱為十二皮部?，F(xiàn)代研究表明皮膚分泌多種神經(jīng)肽類、神經(jīng)激素類和內(nèi)分泌激素，同時發(fā)揮免疫防御功能，參與機(jī)體免疫激活和免疫應(yīng)答等活動，是人體中集神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫于一體的大型器官[36]。由此，有研究人員提出神經(jīng)纖維、免疫和內(nèi)分泌細(xì)胞共同形成的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了腧穴結(jié)構(gòu)中重要的一部分[37]。神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)會分泌和釋放出眾多神經(jīng)遞質(zhì)、免疫細(xì)胞因子和內(nèi)分泌激素，以及對應(yīng)的受體會在機(jī)體內(nèi)相互作用并且產(chǎn)生影響。因此，這一過程是穴位貼敷發(fā)揮局部和全身治療作用的生物學(xué)載體[38]。趙會芬[39]等用吳茱萸貼敷高血壓患者足底涌泉穴，有效降低血壓的同時，還可降低患者血內(nèi)皮素水平。張軒[40]將96例陰虛陽亢證高血壓患者隨機(jī)分為三組，對照組予西醫(yī)治療，治療組A在對照組的基礎(chǔ)上加用耳穴壓豆治療，治療組B在治療組A的基礎(chǔ)上加用養(yǎng)陰降壓方穴位貼敷治療，研究發(fā)現(xiàn)穴位貼敷療法能夠平穩(wěn)降低血壓水平并且對降低炎癥因子CRP含量有較好的作用，說明了穴位貼敷治療在抗炎方面有不錯的療效。張玲等[41]以血清中血管活性物質(zhì)含量等作為觀察檢驗指標(biāo)，將100例陰性體質(zhì)高血壓患者分為兩組，對照組50例予西醫(yī)治療，治療組50例在對照組治療基礎(chǔ)上加上臍灸聯(lián)合穴位貼敷療法，研究發(fā)現(xiàn)治療組患者血漿中ET含量較對照組低，NO含量較對照組高，穴位貼敷療法可以改善血清中血管活性物質(zhì)含量。因此，穴位貼敷療法可以通過影響神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)所分泌和釋放出的神經(jīng)肽類、神經(jīng)激素類和內(nèi)分泌激素，達(dá)到調(diào)控血壓的作用。

2.2 穴位貼敷存在的不足

穴位貼敷的理論基礎(chǔ)薄弱，臨床上穴位貼敷方多由內(nèi)服方而來，但是經(jīng)口給藥的作用機(jī)制并不能解釋經(jīng)皮給藥的作用機(jī)制，缺少對穴位貼敷的作用部位、作用時間、作用頻率、作用途徑和物質(zhì)基礎(chǔ)的大量基礎(chǔ)研究和臨床研究。并且貼敷方的內(nèi)服功效并不能代表外用功效，如吳茱萸內(nèi)服可用于治療胃冷疼痛、嘔吐吞酸、寒濕泄瀉、寒疝氣痛，而外用則可利用吳茱萸的主要成分吳茱萸堿、次堿和含揮發(fā)油擴(kuò)張血管的特性，改善局部循環(huán)，促使炎癥和過敏性腫脹消退[42]。且穴位貼敷面臨和中藥口服方一樣的困局，如中藥成分繁多，中藥的有效成分需經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮藥效，使得穴位貼敷作用成分無法明確，藥物代謝途徑無法明晰等。

3 總結(jié)和展望

穴位貼敷療法是中醫(yī)外治法，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，運(yùn)用經(jīng)絡(luò)學(xué)說在患者機(jī)體上選取對應(yīng)腧穴后選用不同穴位貼敷方進(jìn)行治療，以達(dá)到治療疾病和緩解患病痛苦的目的[43]。綜上所述穴位貼敷對高血壓的臨床治療療效穩(wěn)定，不僅可以緩慢平穩(wěn)的降低血壓，還能減輕患者疾病的痛苦，有效提高患者生活質(zhì)量。穴位貼敷的經(jīng)皮給藥方式，可以有效避免肝臟的首過效應(yīng)，減少藥物的不良反應(yīng)?，F(xiàn)代理論研究也發(fā)現(xiàn)穴位貼敷能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，影響神經(jīng)肽、內(nèi)分泌激素和細(xì)胞因子，為治療高血壓病和其發(fā)病機(jī)制的研究開拓新的線索和思路。需要指出的是，目前對穴位貼敷的作用機(jī)制研究還不夠深入，現(xiàn)階段的臨床實(shí)驗和研究都有以下的問題，如檢測指標(biāo)不夠詳盡，治療期較短，實(shí)驗跟蹤觀察期短，穴位貼敷操作不夠規(guī)范，實(shí)驗數(shù)據(jù)的評定標(biāo)準(zhǔn)不一致，對臨床療效標(biāo)準(zhǔn)也沒有統(tǒng)一的規(guī)范。因此，更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯繉ρㄎ毁N敷治療高血壓機(jī)制的研究尤為重要，進(jìn)一步建立科學(xué)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)用以指導(dǎo)穴位貼敷臨床治療高血壓病，最大限度的提高穴位貼敷療法的臨床療效和最大可能的發(fā)揮出其優(yōu)勢，讓穴位貼敷療法真正的為高血壓患者帶來福音。