劉文涓，劉雄英，袁建偉

（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510080）

2020年，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，超過(guò)了肺癌的220萬(wàn)例，女性乳腺癌首次超過(guò)肺癌成為最常見的癌癥[1]。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，乳腺癌患者的早期發(fā)現(xiàn)及各種先進(jìn)治療方案的應(yīng)用，使得浸潤(rùn)性乳腺癌患者的5年生存率高達(dá)90%，10年生存率為83%[2]，大部分確診時(shí)沒有轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者5年生存率高達(dá)99%[2]。乳腺癌治療后患者具有較高的骨質(zhì)疏松患病率[3-4]，骨質(zhì)疏松引起的骨痛及脆性骨折將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，早期發(fā)現(xiàn)骨量減少并進(jìn)行干預(yù)，對(duì)延緩骨量丟失，提高生活質(zhì)量有著重要的意義。目前，雙能X線骨密度檢測(cè)是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，而99mTc-亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）骨顯像能夠在骨質(zhì)形態(tài)發(fā)生改變之前顯示骨代謝發(fā)生的變化，有望提供一些有用的信息指導(dǎo)臨床進(jìn)行干預(yù)。另外，99mTc-MDP全身骨顯像已常規(guī)用于乳腺癌的分期及可疑骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷[6]，是乳腺癌診療過(guò)程中常用的檢查，若能同時(shí)評(píng)估骨密度變化，該檢查將在醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)上體現(xiàn)出更大的價(jià)值。

多個(gè)研究表明[7-10]，99mTc-MDP骨顯像中腰椎的顯像劑攝取與骨密度有著顯著的相關(guān)性，股骨頸的顯像劑攝取與骨密度無(wú)顯著的相關(guān)性。但這些研究絕大多數(shù)都是以非腫瘤患者作為研究對(duì)象，并沒有針對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行的研究，乳腺癌疾病本身及相應(yīng)的治療對(duì)99mTc-MDP骨顯像的影響尚未可知。另外，部分研究?jī)H研究了骨量正常與骨質(zhì)疏松兩組與骨密度的相關(guān)性，并沒有骨量減少這一分組，而早期發(fā)現(xiàn)骨量減少并對(duì)患者進(jìn)行基礎(chǔ)措施干預(yù)或治療對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松是非常重要的，因此，本研究根據(jù)DXA檢測(cè)結(jié)果把研究對(duì)象分為骨量正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松3組。骨質(zhì)疏松屬于代謝性骨病的一種，顱骨顯像劑攝取增高是代謝性骨病的典型表現(xiàn)之一，3組不同骨密度患者的顱頂骨的ROI比值有可能存在顯著差異。因此，本研究中除了納入有相應(yīng)骨密度值的腰椎、左側(cè)股骨頸這兩個(gè)研究部位之外，還把顱頂骨及左側(cè)脛骨中段納入了研究。

本研究通過(guò)比較不同骨密度（BMD）的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨顯像中不同部位的ROI比值，探討ROI比值與骨密度的關(guān)系，了解是否能夠通過(guò)全身骨顯像一次檢查同時(shí)評(píng)估骨轉(zhuǎn)移及骨密度情況，為臨床提供更多有價(jià)值的信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年3月-2020年12月82例于我院接受99mTc-MDP骨顯像的絕經(jīng)后乳腺癌患者，包括自然絕經(jīng)和化療誘發(fā)絕經(jīng)的婦女。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受全身骨顯像及顯像當(dāng)天接受雙能X線BMD檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及肝腎功能不全等代謝性疾病。②骨轉(zhuǎn)移患者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 放射性藥物與儀器 全身骨顯像采用GE Infinia Hawkeye 4 SPECT/CT儀，平行孔低能高分辨準(zhǔn)直器；顯像劑99mTc-MDP由廣東君奇醫(yī)藥科技有限公司提供，放化純度＞95%；骨密度測(cè)定采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀（Dual energy X-ray absorptiometry，DXA）。

1.2.2 全身骨顯像方法 全部病例行常規(guī)全身骨顯像[11]，靜脈注射99mTc-MDP 740-925 MBq，飲水 500～1000 mL，3～4 h后排空膀胱，能峰140 keV，窗寬20%，矩陣256×1024，Zoom 1.0倍，采用自動(dòng)人體輪廓軌跡，掃描速度為15 cm/min，連續(xù)掃描全身骨骼的前位和后位像。

1.2.3 ROI的選取 選取腰椎、左側(cè)股骨頸、顱頂骨、左側(cè)脛骨中段勾畫ROI，求得各ROI每像素平均放射性計(jì)數(shù)（count/pixel），其中勾畫腰椎ROI時(shí)，去掉明顯壓縮性骨折及退行性變引起放射性增高的椎體，取其余腰椎的均值。選擇左側(cè)股骨干中段勾畫ROI作為對(duì)照部位，求其每像素平均放射性計(jì)數(shù)。將骨顯像各部位ROI值除以對(duì)照部位的ROI值，得值為ROI比值。

1.2.4 骨密度測(cè)定 圖像采集時(shí)受試者仰臥位，通過(guò)骨密度儀進(jìn)行腰椎及股骨上段的雙能量（35 keV和70 keV）掃描。掃描后，常規(guī)進(jìn)行L1-L4及股骨頸部位骨密度檢測(cè)，計(jì)算機(jī)自動(dòng)框定的上述部位，調(diào)整ROI線使之完全框定相應(yīng)上述骨骼部位，得到相應(yīng)各部位的單位面積的骨礦物質(zhì)量（g/cm2）。不同年齡及性別的峰值骨量數(shù)據(jù)由儀器提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（IQR）表示。根據(jù)BMD測(cè)定結(jié)果將患者分為骨量正常組（T值≥-1.0）、骨量減低組（-2.5＜T值＜-1.0）及骨質(zhì)疏松組（T值≤-2.5）[12]，采用單因素方差分析或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較3組間不同部位ROI比值的差異，以Bonferroni檢驗(yàn)、Games-Howell檢驗(yàn)或Nemenyi法檢驗(yàn)行多個(gè)樣本兩兩比較；采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較3組內(nèi)有無(wú)內(nèi)分泌治療對(duì)不同部位ROI比值的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料、骨密度及骨顯像測(cè)量結(jié)果

82例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡25～90歲，平均（59.2±12.4）歲。腰椎（L1-L4）BMD和ROI比值的中位數(shù)分別為0.97 g/cm2和2.52。左側(cè)股骨頸BMD和 ROI比值的±s分別為（0.81±0.14）g/cm2和1.66±0.40。顱頂骨和左側(cè)脛骨中段ROI比值的±s分別為1.61±0.53和1.19±0.27。根據(jù)BMD測(cè)定結(jié)果分組如下：骨量正常組22例，骨量減低組42例，骨質(zhì)疏松組18例。3組間有無(wú)內(nèi)分泌治療構(gòu)成比的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.667，P＞0.05）。見表1。

2.2 不同骨密度患者間的比較

3組患者的年齡、腰椎和左側(cè)股骨頸的BMD值、顱頂骨和左側(cè)股骨頸的ROI比值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值/H值分別為 15.854、38.028、87.925、6.329、3.298，均為P＜0.01）。骨質(zhì)疏松組的年齡顯著高于骨量正常組和骨量減少組（P＜0.01）。骨質(zhì)疏松組的腰椎和左側(cè)股骨頸BMD值明顯低于正常組和骨量減少組（P＜0.01），骨量減少組的BMD值低于骨量正常組（P＜0.01）。骨量減少組的顱頂骨ROI比值高于骨量正常組和骨質(zhì)疏松組（均為P＜0.05）。骨質(zhì)疏松組的左側(cè)股骨頸ROI比值低于骨量正常組和骨量減少組（均為P＜0.05）。3組間腰椎、左側(cè)脛骨中段ROI比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05）。見表1。典型案例如圖1所示。

表1 3組患者的一般資料、BMD測(cè)量結(jié)果、全身骨顯像結(jié)果Table 1 General information，BMD measurement results and BS results of patients in the 3 groups(±s)

表1 3組患者的一般資料、BMD測(cè)量結(jié)果、全身骨顯像結(jié)果Table 1 General information，BMD measurement results and BS results of patients in the 3 groups(±s)

與骨量正常組比較：※P＜0.05；與骨量減少組比較：▲P＜0.05。

項(xiàng)目年齡/a內(nèi)分泌治療 有無(wú)腰椎BMD值/（g·cm-2）左側(cè)股骨頸BMD值/（g·cm-2）腰椎ROI比值左側(cè)股骨頸ROI比值顱頂骨ROI比值左側(cè)脛骨中段ROI比值骨量正常（n=22）52.86±12.97 14 8 1.13（0.24）0.98±0.09 2.65（0.66）1.76±0.44 1.47±0.42 1.18±0.26骨量減少（n=42）57.48±9.24 21 21 0.97（0.09）※0.80±0.08※2.54（0.74）1.69±0.41 1.79±0.56※1.24±0.29骨質(zhì)疏松（n=18）71.17±10.56※▲8 10 0.78（0.20）※▲0.64±0.05※▲2.32（0.84）1.46±0.22※▲1.34±0.40▲1.08±0.17 P值0.000 0.434 0.000 0.000 0.079 0.042 0.003 0.106

2.3 腰椎ROI比值、左側(cè)股骨頸ROI比值與骨密度值相關(guān)性

左側(cè)股骨頸ROI比值與左側(cè)股骨頸骨密度值呈正相關(guān)（r=0.276，P＜0.05），腰椎ROI比值與腰椎骨密度值無(wú)明顯相關(guān)（r=0.173，P＞0.05）。

2.4 內(nèi)分泌治療對(duì)ROI比值的影響

分別按有無(wú)內(nèi)分泌治療進(jìn)一步把骨量正常組、骨量減低組及骨質(zhì)疏松組各分為2組，結(jié)果表明，僅有骨量正常組中的2組間左側(cè)脛骨中段的ROI比值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），有內(nèi)分泌治療組的左側(cè)脛骨中段的ROI比值低于無(wú)內(nèi)分泌治療組。見表2。典型案例如圖1所示。

表2 3組有無(wú)內(nèi)分泌治療患者的全身骨顯像結(jié)果Table 2 The comparison of BS results of patients between accepted endocrine therapy and not in the 3 groups(±s)

表2 3組有無(wú)內(nèi)分泌治療患者的全身骨顯像結(jié)果Table 2 The comparison of BS results of patients between accepted endocrine therapy and not in the 3 groups(±s)

與無(wú)內(nèi)分泌治療組比較：*P＜0.05。

項(xiàng)目骨質(zhì)疏松（n=18）內(nèi)分泌治療組8 66.88±9.69 2.43±0.45 1.42±0.21 1.38±0.54 1.15±0.15骨量正常（n=22）內(nèi)分泌治療組14 54.14±12.50 2.61±0.39 1.78（0.31）1.51±0.40 1.27±0.24*無(wú)內(nèi)分泌治療組8 50.63±14.35 3.19±0.97 1.68（0.74）1.41±0.48 1.03±0.25骨量減少（n=42）內(nèi)分泌治療組21 57.90±10.49 2.54（0.71）1.73±0.34 1.63±0.57 1.26±0.33無(wú)內(nèi)分泌治療組21 57.05±8.04 2.54（0.78）1.65±0.47 1.95±0.51 1.23±0.26病例數(shù)年齡/a腰椎ROI比值左側(cè)股骨頸ROI比值顱頂骨ROI比值左側(cè)脛骨中段ROI比值無(wú)內(nèi)分泌治療組10 74.60±10.41 2.44±0.59 1.49±0.24 1.31±0.28 1.03±0.17

圖1 骨量正常（A、D）、骨量減少（B）、骨質(zhì)疏松（C）絕經(jīng)后乳腺癌患者的99mTc-MDP全身骨顯像圖像Figure 1 99mTc-MDP planar whole-body BS of postmenopausal breast cancer patients with normal bone mass(A、D),osteopenia(B),and osteoporosis(C)

3 討論

在所有乳腺癌患者中，超過(guò)70%為HR陽(yáng)性、HER2陰性腫瘤[13]，對(duì)于這部分乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是重要的一線治療方法，單用內(nèi)分泌治療的效果與化學(xué)內(nèi)分泌治療效果相當(dāng)[14]。然而內(nèi)分泌治療會(huì)加速乳腺癌患者骨量的丟失引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，升高骨折的風(fēng)險(xiǎn)，其中使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors,AIs）引起骨折的風(fēng)險(xiǎn)比使用他莫昔芬的高出35%[15]。因此，在使用這些藥物前及使用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)其BMD情況，通常建議1年行1次DXA檢查。99mTc-MDP全身骨顯像是乳腺癌診療及治療后復(fù)查過(guò)程中常用的檢查，目前，尚未有關(guān)于99mTc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值用于評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨密度的研究，本研究以絕經(jīng)后乳腺癌患者為研究對(duì)象，為臨床使用99mTc-MDP全身骨顯像評(píng)估該類患者的骨密度情況提供參考。

99mTc-MDP是一種雙磷酸鹽類的顯像劑，骨顯像劑經(jīng)靜脈注射隨血流到達(dá)全身骨骼，與骨骼組織中的羥基磷灰石晶體通過(guò)離子交換或化學(xué)吸附作用而分布于骨骼組織，局部骨骼對(duì)顯像劑的攝取與該局部血流量和骨鹽代謝水平成正比[16-17]。因此，99mTc-MDP骨顯像反映的是骨形成的情況，各種原因?qū)е碌墓俏展δ茉鰪?qiáng)，骨組織的骨鈣流失加快時(shí)，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成代償性增加，骨組織對(duì)99mTc-MDP的攝取明顯增強(qiáng)。隨著骨強(qiáng)度不斷下降，骨形成逐漸失代償，99mTc-MDP的攝取也隨著骨鹽代謝逐漸減低而減少。本研究中骨量減少組的顱頂骨ROI比值高于骨質(zhì)疏松組及骨量正常組（P＜0.05），表明顱頂骨的代謝情況可以較好地反映骨量減少時(shí)骨形成代償性增加，骨鹽代謝增強(qiáng)，骨質(zhì)疏松時(shí)骨形成失代償?shù)那闆r。這可能與顱頂骨的位置較表淺，勾畫ROI的每像素放射性計(jì)數(shù)準(zhǔn)確有關(guān)，另外，與腰椎相比，顱頂骨較少退行性變或骨折引起的顯像劑濃聚，也使得顱頂骨能夠更真實(shí)地反映骨代謝情況。研究表明早期骨量減少組經(jīng)治療性藥物治療后療效明顯優(yōu)于骨質(zhì)疏松組[18]，顱頂骨ROI比值有助于區(qū)分骨量減少和骨質(zhì)疏松的患者，指導(dǎo)臨床在99mTc-MDP的攝取明顯增強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行治療。左側(cè)股骨頸ROI比值與左側(cè)股骨頸骨密度值呈正相關(guān)，骨質(zhì)疏松組的左側(cè)股骨頸ROI比值低于骨量正常組及骨量減低組（P均＜0.05），后兩者間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明當(dāng)骨量減少并未達(dá)到骨質(zhì)疏松時(shí)，骨組織代謝的變化在股骨頸上不能很好地體現(xiàn)，只有當(dāng)骨質(zhì)疏松時(shí)，左側(cè)股骨頸才表現(xiàn)出99mTc-MDP攝取明顯減低。這可能與股骨頸位置距體表距離大，輪廓通常不清晰，勾畫ROI的每像素放射性計(jì)數(shù)誤差較大有關(guān)。另外，也可能與股骨頸通常血供少，骨鹽代謝增強(qiáng)時(shí)99mTc-MDP攝取增高不明顯有關(guān)。本研究結(jié)果顯示腰椎ROI比值與腰椎骨密度值無(wú)明顯相關(guān)，3組間腰椎ROI比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與一些在平面顯像上勾畫ROI時(shí)難以避開的引起99mTc-MDP高攝取的病變與其骨密度不一致有關(guān)，如部分良性病變（輕度壓縮性骨折、椎小關(guān)節(jié)退行性變、終板炎等）。這與余豐文等[8]研究結(jié)果不同，其研究結(jié)果為腰椎SUV與BMD呈正相關(guān)，且隨BMD增高而增加，其研究是在斷層顯像上勾畫腰椎ROI，可以很好地避開一些平面顯像上重疊的99mTc-MDP高攝取的病變。3組間左側(cè)脛骨中段ROI比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與脛骨干與股骨干都主要由密質(zhì)骨組成、骨鹽代謝比較穩(wěn)定有關(guān)。內(nèi)分泌治療本身有可能對(duì)骨顯像劑攝取產(chǎn)生影響，本研究中有無(wú)內(nèi)分泌治療組間比較，僅有骨量正常組中的左側(cè)脛骨中段ROI比值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明內(nèi)分泌治療本身并不會(huì)影響左側(cè)股骨頸和頭顱骨ROI比值對(duì)骨密度的判斷?？傊?，BMD檢查中診斷骨質(zhì)疏松的患者在骨顯像中不同部位的骨代謝均明顯減低，如果使用99Tc-MDP等雙磷酸鹽類藥物進(jìn)行治療，藥物很可能由于骨骼骨鹽代謝失代償而不能很好地作用于成骨，所以在骨代謝增強(qiáng)時(shí)使用效果應(yīng)更佳，這與李冬梅等[19]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。

本研究的不足之處在于研究的樣本量偏少，特別是骨量正常組和骨質(zhì)疏松組的樣本量偏少，今后將擴(kuò)大樣本量使3組更均衡，并且隨著整個(gè)樣本量的擴(kuò)大，有助于制定不同BMD患者各部位ROI比值的閾值，以便經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)生也能通過(guò)骨顯像區(qū)分這3組患者，并通過(guò)定量分析為診斷和治療后評(píng)估提供更客觀的依據(jù)。本研究中的患者均接受過(guò)一定的護(hù)骨治療，如鈣劑、維生素D、地舒單抗或雙膦酸鹽治療，在這方面基本是同質(zhì)的，但不同藥物對(duì)骨密度和骨吸收的效力有差別，也會(huì)對(duì)研究結(jié)果有一定的影響；隨著樣本量的擴(kuò)大，把護(hù)骨治療的藥物及應(yīng)用時(shí)間進(jìn)行分類，能夠進(jìn)一步研究護(hù)骨治療對(duì)99mTc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值的影響。另外，本研究只研究了99mTc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值用于評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨密度的價(jià)值，對(duì)其在其他腫瘤患者中的價(jià)值尚未可知，今后也將把其他類型的腫瘤患者納入研究，更多地探索99mTc-MDP骨顯像在評(píng)估腫瘤患者骨密度中的價(jià)值。

綜上所述，絕經(jīng)后乳腺癌患者能夠通過(guò)全身骨顯像一次檢查同時(shí)評(píng)估骨轉(zhuǎn)移及骨密度情況，不同骨密度患者的不同部位ROI比值表現(xiàn)不同，顱頂骨ROI比值增高提示骨量減少，左側(cè)股骨頸ROI比值減低提示骨質(zhì)疏松，與腰椎及左側(cè)脛骨中段相比，對(duì)臨床診斷及治療后隨訪更有價(jià)值。