王干一，焦筱雨，方舒婷，劉媛媛，安康熙，李佳穎，彭仁賢，饒惠霞

（1.河南省藥品評價中心，河南 鄭州 450018；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，河南 鄭州 450046；3.廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥商學(xué)院，廣東 中山 528000）

我國《藥品管理法》第12條規(guī)定，國家實施藥物警戒制度。近年來國家對藥物警戒日益重視：2018年發(fā)布的《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》中的“還應(yīng)包括其他與用藥相關(guān)的有害反應(yīng)”，擴大了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的范圍，涉及到了藥物警戒的內(nèi)容；2019年新修訂的《藥品管理法》提出國家應(yīng)建立藥物警戒制度，正式提出從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測向藥物警戒過渡；2021年12月1日開始實施《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，標(biāo)志著我國藥物警戒制度進入落地實施階段，并對落實持有人的主體責(zé)任做出了新規(guī)定。河南省有深厚的中醫(yī)藥群眾基礎(chǔ)，由于中成藥、代煎藥的使用提升了中藥的便捷性，所以目前中藥的使用范圍更加廣泛，基于藥物警戒視角的中藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析與實證研究亟待開展。目前研究大多通過對國外藥物警戒進行分析，為我國藥物警戒發(fā)展提出相應(yīng)建議，或是以某一醫(yī)院的不良反應(yīng)報告進行回顧性分析，為藥品使用規(guī)避風(fēng)險。另外，大多研究關(guān)注于發(fā)達省份，以河南省為研究對象的藥物警戒研究目前較少。本文從藥物警戒視角分析河南省中藥的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）現(xiàn)狀，綜合國內(nèi)外藥物警戒經(jīng)驗和實證分析，針對河南省中藥ADR監(jiān)測存在問題提供建議。

1 藥物警戒概述

WHO對藥物警戒的界定是發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預(yù)防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能與藥物問題有關(guān)的科學(xué)研究與活動[1]。2004年藥物警戒理念被引進中國以來，我國的藥物警戒工作逐步推進[2]。健全的藥物警戒體系由藥物警戒法律法規(guī)制度、組織結(jié)構(gòu)、監(jiān)測系統(tǒng)及風(fēng)險管理4部分組成[2]，根據(jù)已有研究，本文比較分析了美國、歐盟、日本的藥物警戒體系，見表1?？梢?，相較于歐盟、日本等國家的藥物警戒體系建設(shè)，我國起步較晚，需進一步借鑒國外先進經(jīng)驗。具體地，法律法規(guī)方面，我國正逐步由概括性論述向針對性規(guī)范轉(zhuǎn)變，相關(guān)規(guī)范強調(diào)全流程藥物警戒的同時，需重點關(guān)注藥品上市后安全性的再審查、再評價問題[3-4]，并加強基于藥品上市許可人制度的安全責(zé)任分配體系研究[5]。組織機構(gòu)方面，大部分相關(guān)機構(gòu)僅被動上報，對報告數(shù)據(jù)利用不夠且分析缺乏針對性[6]，部門間應(yīng)加強在職能與流程上的邏輯關(guān)系、共享藥物警戒信息[7-8]。監(jiān)測系統(tǒng)方面，我國已從被動的自發(fā)報告系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥尼t(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（Chinese hospital pharmacovigilance system，CHPS）[9]，有利于提高醫(yī)院上報的ADR數(shù)量與質(zhì)量[10]。風(fēng)險管理方面，我國的藥品風(fēng)險管理缺乏部門間風(fēng)險信息溝通和監(jiān)測數(shù)據(jù)整合利用，有待提升針對性。因此，本研究基于數(shù)據(jù)可及性較強的組織機構(gòu)與風(fēng)險管理兩個方面開展相關(guān)研究，旨在為提升河南省的藥物警戒水平提供參考。

表1 國內(nèi)外藥物警戒的發(fā)展?fàn)顩rTable 1 Development status comparison of pharmacovigilance at home and abroad

2 數(shù)據(jù)來源與方法

本文數(shù)據(jù)來源于河南省藥品評價中心，主要基于2019年12月份的2 174例中藥ADR報告進行數(shù)據(jù)分析。利用SPSS軟件進行數(shù)據(jù)分析，聚焦于組織機構(gòu)與風(fēng)險管理兩個方面，具體對報告單位、報告人職業(yè)和報告及時性等進行描述性統(tǒng)計分析，再采用χ2檢驗、z檢驗和二元logistic回歸分析對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 描述性分析

2 174例不良反應(yīng)案例基本情況：根據(jù)報告中報告類型的兩個維度是否新發(fā)以及嚴重程度的分類（即一般、嚴重），本研究將ADR報告嚴重情況分為4個等級，即新的一般、已知一般、新的嚴重與已知嚴重。新發(fā)（即報告類型為新的）ADR共1 016例，占46.73%；嚴重（即報告類型為嚴重）ADR共146例，占6.72%，見表2。2 174例中，中藥飲片（中藥顆粒）219例，占10.1%，其中126例為新發(fā)ADR，嚴重ADR僅占3例；其他中成藥1 955例，占89.9%，其中890例為新發(fā)ADR、143例為嚴重ADR?？梢姡鄬τ谥谐伤?，傳統(tǒng)的中藥飲片（中藥顆粒）更為安全。

表2 ADR報告嚴重情況分級Table 2 Severity rating of ADR reports n(%)

風(fēng)險管理方面，需注意口服給藥和靜脈給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。口服給藥共1 391例，占63.98%，靜脈給藥有646例，占29.72%，外用和其他方式分別有68例和69例，占3.13%和3.17%。與已有研究結(jié)果一致，口服給藥不良反應(yīng)多為惡心、腹瀉等癥狀，而靜脈給藥的不良反應(yīng)多為全身性反應(yīng)、皮疹與瘙癢等皮膚損害癥狀，所以應(yīng)進一步加強中藥注射劑的質(zhì)量再評價[14-15]。此外，2 174例不良反應(yīng)案例中有420例是屬于臨床不合理用藥導(dǎo)致的，占比19.3%。其中活血化瘀類中藥注射劑所致的不合理用藥現(xiàn)象占大多數(shù)，因此醫(yī)生需謹慎使用；對于患者而言，需警惕不辨證論治便亂用中藥的不合理用藥現(xiàn)象。

組織機構(gòu)方面，醫(yī)療機構(gòu)中的工作人員為ADR報告主體。醫(yī)療機構(gòu)共上報2 013例，占92.60%；而經(jīng)營企業(yè)與個人分別上報157例（占7.22%）、4例（占0.18%）。上報人員方面，醫(yī)生、藥師、護士為不良反應(yīng)報告的上報主體，分別占63.15%、19.64%與11.78%；包括藥店負責(zé)人、營業(yè)員等在內(nèi)的其他職業(yè)人員僅占比5.43%。

3.2 報告及時性與不同職業(yè)上報及時率的比較

我國法律規(guī)定，新發(fā)嚴重的不良反應(yīng)事件應(yīng)在發(fā)現(xiàn)之日起15天內(nèi)上報，一般藥品不良反應(yīng)的報告期限是發(fā)現(xiàn)之日起30天內(nèi)。ADR報告類型為一般的報告中，及時報告比例為93.11%；ADR報告類型為新的、嚴重的報告中及時上報比例為82.28%。見表3。

表3 4個等級報告及時性情況Table 3 The timeliness of ADR reports

報告人不同職業(yè)上報的及時性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.711，P＞0.05，見表4），因此尚不能認為醫(yī)生、藥師、護士、其他人員報告的及時性有差別。

表4 不同職業(yè)報告人上報的及時性比較Table 4 The timeliness comparison of different ADR reporters

3.3 不同報告主體關(guān)聯(lián)性評價的差異分析

不同報告主體對ADR的關(guān)聯(lián)性評價中很可能、可能的比例均較高，見表5-6。由于存在報告人、報告單位和市級關(guān)聯(lián)性評價均為空的情況，因此剔除此部分缺失值樣本，對剩余1 924個樣本進行描述統(tǒng)計與z檢驗。采用z檢驗對不同主體關(guān)聯(lián)性評價的差異進行分析，結(jié)果顯示報告人與報告單位的評價差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但市級的評價與報告人、報告單位的評價差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。可見，現(xiàn)行報告制度下，報告單位與報告人的評價一般高度一致，而市一級的評價與二者均有差異，可能的原因如下：一是更高級別的評價者更有消除不確定性的能力，因為到了市一級已經(jīng)沒有“待評價”與“無法評價”等評價存在；二是報告單位的評價有重復(fù)報告人評價的嫌疑，如果事實如此，則在報告流程上也許報告單位評價環(huán)節(jié)的存在稍顯冗余。因此，建議加強對首次報告人的培訓(xùn)，實行首次報告人負責(zé)制；同時，建議簡化報告流程，實行信息系統(tǒng)申報時建立警戒線，使不良反應(yīng)依嚴重程度與是否新出現(xiàn)得到不同程度的關(guān)注。

表5 不同報告主體的關(guān)聯(lián)性評價情況Table 5 The relevance evaluation of different ADR reporters

表6 不同報告主體評價的差異性分析Table 6 Comparison analysis of the ADR evaluation from different reporters

3.4 中藥ADR嚴重與否的logistic回歸分析

以中藥ADR是否嚴重作為被解釋變量。根據(jù)已有研究，將人口統(tǒng)計學(xué)變量（性別、年齡），既往史（即有無過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等）、給藥途徑（注射給藥、非注射給藥）作為解釋變量，因為這些變量會對ADR是否嚴重產(chǎn)生影響。賦值情況見表7。因變量中藥ADR是否嚴重是二分類變量，因此采用logistic回歸對數(shù)據(jù)進行分析。將人口統(tǒng)計學(xué)變量（性別、年齡），既往史（即有無過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等）、給藥途徑（注射給藥與否）作為解釋變量進行l(wèi)ogistic回歸分析。

表7 二元logistic回歸的變量賦值Table 7 Explanation of variables of binary logistic regression analysis

Logistic回歸分析結(jié)果見表8。最終納入模型的解釋變量包括人口統(tǒng)計學(xué)相關(guān)變量（年齡），用藥情況相關(guān)變量（給藥途徑是否是注射給藥），個體情況相關(guān)變量（是否有既往史）。根據(jù)模型綜合系數(shù)檢驗結(jié)果的P值小于0.01，證明logistic回歸模型合理，即解釋變量對中藥ADR嚴重程度影響有顯著意義。既往史與注射途徑給藥是嚴重ADR的危險因子；年齡與性別無顯著性影響。注射給藥的OR值為9.21，這表明注射給藥發(fā)生更嚴重ADR的概率是其他給藥途徑的9.21倍。注射給藥包含靜脈注射、泵內(nèi)注射等形式，是患者主要的治療手段，因此醫(yī)務(wù)人員在使用注射途徑治療疾病時，應(yīng)密切關(guān)注患者情況、及時處理ADR，減輕ADR嚴重程度。既往史方面，患者具有過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等情況的更容易發(fā)生嚴重ADR。有既往史對應(yīng)的OR值為3.01。這表明患者自身身體狀況與所患基礎(chǔ)疾病等因素是發(fā)生嚴重ADR的重要因素，可見診治患者時應(yīng)全面考慮患者自身健康情況等個體異質(zhì)性。

表8 二元logistic回歸分析的結(jié)果Table 8 Results of binary logistic regression analysis

4 討論

針對結(jié)果分析，重點關(guān)注上報者的專業(yè)性、患者既往史與給藥途徑等方面進行風(fēng)險管理。第一，上報者的專業(yè)性是關(guān)聯(lián)性評價合理性的有力保證，市關(guān)聯(lián)性評價更集中于可能和很可能，沒有待評價和無法評價，這可能是因為醫(yī)療機構(gòu)或經(jīng)營企業(yè)對不良反應(yīng)認知不足，無法判定，因此應(yīng)提升首次報告人的專業(yè)性以及時反應(yīng)避免嚴重ADR造成的醫(yī)療事故。第二，患者個體方面，有既往史的患者應(yīng)該作為ADR監(jiān)測的重點人群。第三，傳統(tǒng)上，中藥的給藥途徑是口服等非注射途徑，根據(jù)數(shù)據(jù)分析可知注射給藥容易產(chǎn)生嚴重ADR，因此對需要重點關(guān)注的患者應(yīng)謹慎使用注射給藥途徑，尤其需警惕活血化瘀類等中藥注射劑的使用，減少亂用中藥導(dǎo)致ADR的現(xiàn)象。

組織機構(gòu)方面，中藥不良反應(yīng)報告以醫(yī)療機構(gòu)為主要報告單位、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)報告較少，職能部門之間缺乏有效的信息溝通。首先，鑒于藥物警戒涵蓋藥品全生命周期，因此應(yīng)針對藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)，借鑒國外先進經(jīng)驗，對各上報單位進行量化考評；進一步明確相關(guān)部門的職責(zé)，加強生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)報告的主體責(zé)任，增加其報告數(shù)量。其次，充分發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)的優(yōu)勢。針對醫(yī)療機構(gòu)目前存在的影響不良反應(yīng)報告質(zhì)量的因素，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該優(yōu)化報告方式并將報告質(zhì)量計入績效考核項目中，鼓勵醫(yī)務(wù)人員積極上報；向生產(chǎn)企業(yè)反饋ADR信息、積極推進哨點聯(lián)盟建設(shè)，探索主動監(jiān)測模式。最后，建議加強藥物警戒相關(guān)宣傳培訓(xùn)，提升藥品全產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)人員的藥物警戒意識與能力，同時依托信息化提升醫(yī)院間患者既往史等相關(guān)信息的互聯(lián)互通水平?？傊?，應(yīng)從組織機構(gòu)與風(fēng)險管理兩方面著手提升河南省的中藥藥物警戒水平。