袁源 王涵東 魏先梅 高下 俞晨杰

鼻黏膜高反應(yīng)性疾?。╪asal mucosal hyperactive rhinopathy）是指鼻黏膜對某些刺激因子過度敏感而產(chǎn)生超出生理范圍的過強(qiáng)反應(yīng)引起的臨床狀態(tài)[1]，其特點(diǎn)是一個或多個鼻部癥狀：鼻塞，鼻涕，鼻涕倒流，打噴嚏和鼻部瘙癢。這些癥狀會顯著影響患者的生活質(zhì)量，并可能與疲勞、頭痛、認(rèn)知障礙和睡眠障礙等疾病有關(guān)[2]。依據(jù)在發(fā)病過程中有無變應(yīng)原參與可分為變應(yīng)性鼻炎（Allergic Rhinitis, AR）和非變應(yīng)性鼻炎（Non Allergic Rhinitis, NAR）[3，4]。其中血管運(yùn)動性鼻炎（vasomotor rhinitis, VMR)是非變應(yīng)性鼻炎中最常見的類型，約占61%～71%[5-7]。根據(jù)ARIA 指南[8]及日本變態(tài)反應(yīng)協(xié)會指南[9]，變應(yīng)性鼻炎的常用治療方法包括抗組胺藥，局部或全身使用糖皮質(zhì)激素，局部抗膽堿能藥物，皮下或舌下脫敏，下鼻甲消融；非變應(yīng)性鼻炎的治療方法與變應(yīng)性鼻炎相似。但即使經(jīng)歷長時間的規(guī)范藥物治療，仍有一些患者有持續(xù)性的嚴(yán)重的鼻部癥狀，影響正常社交，表現(xiàn)為“難治性鼻炎”[10]。ARIA 指南（2016 版）[8]及變應(yīng)性鼻炎診斷和治療治療（2015，天津）[11]將外科治療作為AR 的輔助治療方法，經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷術(shù)是目前外科治療的主流方法，但其有效性尚缺乏全面系統(tǒng)的觀察。本文就經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷術(shù)對治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病的有效性相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃分析，為臨床治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索與選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1 檢索策略

檢索過程嚴(yán)格參照國際薈萃分析研究國際共識PRISMA 的指導(dǎo)建議[12]。在PubMed、Medline、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)進(jìn)行檢索。檢索主題詞為：Allergic, Perennial Rhinitis,Seasonal Rhinitis, Vasomotor; Vidian; Neurectomy;Endoscopic。檢索日期截至2019 年6 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

伴或不伴哮喘的變應(yīng)性鼻炎患者，血管運(yùn)動性鼻炎患者均被納入此次研究，不受年齡、性別及樣本量大小限制。具體納入條件：①納入應(yīng)用鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)治療變應(yīng)性鼻炎或血管運(yùn)動性鼻炎患者的前瞻性自身對照研究，臨床對照研究或病例對照研究。②符合AR 及VMR 診斷標(biāo)準(zhǔn)。③3個月規(guī)范性藥物治療無效。④試驗結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)涵蓋AR 及VMR 癥狀相關(guān)指標(biāo)。

1.1 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未說明具體試驗方法的研究。②失訪比例較高的研究。③研究對象合并其他嚴(yán)重全身性疾病。④結(jié)局評價指標(biāo)不詳細(xì)的文獻(xiàn)。

2 干預(yù)措施及評價指標(biāo)

2.1 干預(yù)措施

對照組：經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷手術(shù)前；實(shí)驗組：經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷手術(shù)后

2.2 評價指標(biāo)

采用①鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量調(diào)查問卷（rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ）[13]：包括睡眠狀況、非鼻眼癥狀、行為問題、鼻部癥狀、眼部癥狀、日?；顒雍颓楦蟹磻?yīng)等7 項(共28 個項目)評分的均值，0～6 分的評分標(biāo)準(zhǔn)，0 分表示不受困擾，6 分為極度困擾。②鼻部癥狀視覺模擬量表（visual analogue score，VAS）[14]，0～10cm。

3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

3.1 資料提取

合理的鄉(xiāng)村旅游組織模式，對平衡各參與主體的利益，提高當(dāng)?shù)氐慕M織化程度和契約水平，促進(jìn)當(dāng)?shù)剜l(xiāng)村旅游的可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。嶺上花開鄉(xiāng)村旅游專業(yè)合作社目前面臨的主要問題是管理缺位，村民還是處于原子化狀態(tài)，村民對專合社的認(rèn)識較少、認(rèn)同感較低，仍然更信任村委和村上精英。對此，建議將村集體經(jīng)濟(jì)組織、文化精英和經(jīng)濟(jì)精英吸收進(jìn)專合社。通過經(jīng)濟(jì)組織與社會組織耦合的方式，保障村民和村集體經(jīng)濟(jì)組織在專合社中的主體地位，提高村民對專合社的認(rèn)同和信任，真正有效地把村民帶動起來。

在所有檢索到的文獻(xiàn)中，分別由2 名評價員按照文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇、提取資料并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方共同評判，對于資料不全的研究盡量與作者聯(lián)系獲取。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容設(shè)計資料提取表（表1）。

3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

依照非隨機(jī)研究的系統(tǒng)評價方法[15]對每項研究進(jìn)行質(zhì)量評價。評分標(biāo)準(zhǔn)包括分組方法、盲法、失訪率、研究對象的基線資料、是否符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素的控制。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入的研究評分均在6～9 分，符合質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用RevMan5.3 軟件、Stata12.1 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。研究結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)變量資料，故采用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），并繪制森林圖。各研究間的異質(zhì)性采用I2 檢驗。當(dāng)各研究間異質(zhì)性較低時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；如各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究時，進(jìn)行敏感性分析并繪制倒漏斗圖，同時進(jìn)行Egger’s 和Begg’s 檢驗，觀察分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

結(jié)果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

如圖1 所示，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)168 篇。最終共納入7 篇文獻(xiàn)中的9 個研究[16-22]，共402 例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2 META 分析結(jié)果

2.1 總體鼻部癥狀評分（VAS）

9 項研究中有6 項比較了患者接受翼管神經(jīng)切斷術(shù)前后總體鼻部癥狀VAS 的變化。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。如圖2 所示：翼管神經(jīng)切斷術(shù)能有效改善患者總體鼻部癥狀，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.13，95%CI（-5.31，-4.95），P＜0.00001]。

圖2 術(shù)后鼻部癥狀變化

2.2 流涕癥狀的VAS 評分

9 項研究中，有4 項研究單獨(dú)比較了翼管神經(jīng)切斷術(shù)對鼻黏膜高反應(yīng)性疾病患者流涕癥狀的VAS 評分影響。各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。如圖3所示：翼管神經(jīng)切斷術(shù)能有效改善流涕癥狀，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.67，95%CI（-6.32，-5.01），P＜0.00001]。

圖3 術(shù)后流涕癥狀變化

2.3 噴嚏癥狀的VAS 評分

9 項研究中，有3 項研究單獨(dú)比較了翼管神經(jīng)切斷術(shù)對鼻黏膜高反應(yīng)性疾病患者打噴嚏癥狀的VAS 評分影響。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.19，I2=40%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。如圖4所示：翼管神經(jīng)切斷術(shù)能有效改善噴嚏癥狀，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.51，95%CI（-6.39，-4.64），P＜0.00001]。

圖4 術(shù)后噴嚏癥狀變化

2.4 RQLQ 評分

項研究中，有3 項研究比較了翼管神經(jīng)切斷術(shù)對鼻黏膜高反應(yīng)性疾病患者RQLQ 評分的影響。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.16，I2=45%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。如圖5 所示： 翼管神經(jīng)切斷術(shù)能有效改善噴嚏癥狀，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.76，95%CI（-3.16，-2.36），P＜0.00001]。

圖5 術(shù)后RQLQ 變化

3 發(fā)表偏倚

圖6 發(fā)表偏倚的Begg’s 漏斗圖（總體鼻部癥狀評分（VAS））

圖7 發(fā)表偏倚的Egger’s 檢驗（總體鼻部癥狀評分（VAS））

Egger’s 檢驗結(jié)果：P=0.707；Begg’s 檢驗結(jié)果：P=0.707；二者均為P＞0.05，說明因陰性結(jié)果而未發(fā)表文章的可能性較小，不存在發(fā)表偏倚。

討論

本研究的目的是探討鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)對鼻黏膜高反應(yīng)性疾病的療效及臨床價值。許多難治性鼻炎患者盡管經(jīng)歷長期規(guī)律的藥物治療，但其癥狀仍不能得到有效改善，因此手術(shù)可能成為這部分患者的有效治療方法之一。Golding-wood 于1961 年首次提出翼管神經(jīng)切斷的概念，作為AR 及VMR 的手術(shù)治療方法[23]。曾經(jīng)由于翼管神經(jīng)切斷手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后療效短暫，且合并視力喪失等嚴(yán)重的并發(fā)癥，許多醫(yī)生放棄了翼管神經(jīng)切斷術(shù)[24]。近年來，隨著鼻內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，以及對翼管神經(jīng)相關(guān)解剖的再認(rèn)識，在內(nèi)鏡直視下準(zhǔn)確辨別和切斷翼管神經(jīng)變得更加切實(shí)可行，并發(fā)癥也越來越少，近10 年來內(nèi)鏡手術(shù)已成為翼管神經(jīng)切斷術(shù)的主流[25]，因此，經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷手術(shù)治療鼻黏膜高反應(yīng)疾病的療效和安全性需重新評估[17，18，22]。

既往的一些研究表明，大部分患者術(shù)后效果肯定。在一項對89 例患者的回顧性研究表明，90%以上的參與者對手術(shù)結(jié)果感到滿意[26]。本文通過meta分析表明，鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)能夠明顯改善患者術(shù)后RQLQ 評分（SMD=-2.76，95%CI（-3.16，-2.36)，P＜0.00001），其評分包括睡眠狀況、非鼻眼癥狀、行為問題、鼻部癥狀、眼部癥狀、日?；顒雍颓楦蟹磻?yīng)。能夠明顯改善患者鼻部癥狀的VAS 癥狀總評分（鼻塞，鼻癢，噴嚏，流涕）（MD=-5.13，95%CI（-5.31，-4.95），P＜0.00001。其改善鼻部癥狀的機(jī)制包括：基質(zhì)水腫明顯減輕，嗜酸細(xì)胞浸潤明顯減少，肥大細(xì)胞和組胺減少，黏膜腺泡含量減少，研究證實(shí)經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷術(shù)效果能夠持續(xù)7 年以上甚至更久[25]。此外，本文納入的其中一項研究是針對變應(yīng)性鼻炎合并哮喘的患者[17]，研究結(jié)果表明在翼管神經(jīng)切斷術(shù)后，除了改善過敏相關(guān)癥狀評分以外，還有利于哮喘癥狀的控制，從而可以推斷鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)對于控制氣道高反應(yīng)性疾病的癥狀亦有顯著效果。本研究中，改善鼻部癥狀的VAS 總評分檢驗異質(zhì)性較大（I2=83%），其原因可能是由于其手術(shù)方法差異，及術(shù)后隨訪時間不統(tǒng)一造成，但其結(jié)果可被接受。

本研究發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)能夠明顯改善患者單個癥狀的VAS 評分（流涕，噴嚏）（流涕癥狀：MD=-5.67，95%CI（-6.32，-5.01），P＜0.00001；噴嚏癥狀：MD=-5.51，95%CI（-6.39，-4.64)，P＜0.00001）。其結(jié)果也與其他的一些研究相一致[25，27，28]，即對流涕及噴嚏癥狀的改善是手術(shù)的主要貢獻(xiàn)。在過敏反應(yīng)中呈現(xiàn)的一系列癥狀中，大部分都是由于神經(jīng)系統(tǒng)變化而引起的繼發(fā)癥狀。包括溢淚、鼻涕、鼻塞、噴嚏、持續(xù)咳嗽、胸悶、支氣管痙攣、氣道分泌物、甚至氣管痙攣反應(yīng)。從這個意義上說，過敏是一種免疫神經(jīng)元疾病[29]，其中噴嚏是鼻黏膜受到刺激時所引起的防御性保護(hù)反射，已有明確的神經(jīng)反射機(jī)制[30]。本研究證實(shí)患者術(shù)后噴嚏癥狀明顯改善，其機(jī)制可能由于翼管神經(jīng)切斷后阻斷了鼻黏膜的神經(jīng)反射。但本文納入的研究中缺乏對于鼻癢和鼻塞的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，因而未能進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。另有一些研究表明，翼管神經(jīng)切斷手術(shù)對變應(yīng)性鼻炎伴鼻息肉也有幫助，但手術(shù)機(jī)制不明[31]。由此可見，鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)作為治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病的方法之一，可以顯著改善患者生活質(zhì)量及鼻部癥狀。本次納入的研究中，有一項[18]評價了術(shù)后3 年RQLQ 和VAS 評分，均較術(shù)前有明顯改善。另有研究對51 例血管運(yùn)動性鼻炎患者行翼管神經(jīng)切斷術(shù)，術(shù)后僅評價有效率，在翼管神經(jīng)切斷后（單側(cè)或雙側(cè)）的5 年內(nèi)80.4%的患者癥狀無復(fù)發(fā)[32]。多個研究均表明鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)，不僅有利于近期鼻眼癥狀的改善，遠(yuǎn)期效果也值得肯定。

應(yīng)用翼管神經(jīng)切斷術(shù)治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病，應(yīng)當(dāng)充分掌握其適應(yīng)證與禁忌證?；颊咝铻棰僦?重度持續(xù)性AR 或VMR，伴或不伴哮喘，經(jīng)規(guī)范化藥物治療和/或免疫治療后，鼻塞流涕等癥狀無明顯改善，且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，通常認(rèn)為藥物治療至少需3 個月；②中重度持續(xù)性AR，不愿或不能長期藥物治療的患者，方可考慮手術(shù)治療[8，11]。目前常用的手術(shù)治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病的方法有下鼻甲成形術(shù)，翼管神經(jīng)切斷術(shù)，鼻后神經(jīng)切斷術(shù)或稱為改良翼管神經(jīng)切斷術(shù)。其中下鼻甲成形術(shù)旨在減少下鼻甲體積，改善鼻腔通氣。鼻黏膜高反應(yīng)性疾病患者鼻腔副交感神經(jīng)及交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失衡，造成杯狀細(xì)胞及黏液腺的刺激增生，黏膜分泌物的過度活動，從而導(dǎo)致持續(xù)性水樣鼻涕。翼管神經(jīng)切斷手術(shù)的目的是打破神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失衡，減少鼻腔分泌[23，25]。神經(jīng)調(diào)控與免疫的關(guān)系是翼管神經(jīng)切斷的理論基礎(chǔ)。

本研究中，就手術(shù)具體方法而言，Wensen Lai等[21]采用激光切除翼管神經(jīng)，其研究結(jié)果表明激光和內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用使翼管神經(jīng)切斷術(shù)更安全、更有效，可作為治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病的可靠和有效的方法。Wan-FU SU 等[20]比較了切除遠(yuǎn)端和近端神經(jīng)根與僅切除近端神經(jīng)根兩種方式的區(qū)別，兩種切除方式均能改善患者鼻部癥狀，通過Schirmer 試驗證明保留遠(yuǎn)端神經(jīng)干的切除方式能夠更好的保持眼表水分。Ikeda 等[33]的一項研究僅切除鼻后神經(jīng)[16]，術(shù)后水樣鼻漏和打噴嚏有明顯的癥狀改善，鼻腔腺體密度明顯降低，中性粒細(xì)胞浸潤、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量明顯減少。鼻后神經(jīng)主要由上頜神經(jīng)的感覺纖維和蝶腭神經(jīng)節(jié)的翼管神經(jīng)節(jié)后纖維組成，經(jīng)蝶腭孔進(jìn)入鼻腔，鼻后神經(jīng)切斷與翼管神經(jīng)切斷術(shù)理論基礎(chǔ)相似，不含支配淚腺的副交感神經(jīng)纖維，因此切除后可減少干眼并發(fā)癥，鼻后神經(jīng)亦不含腭大神經(jīng)，可有效減輕上腭麻木癥狀[34]。鼻后神經(jīng)切斷術(shù)臨床效果肯定，相較翼管神經(jīng)切斷術(shù)操作簡便，手術(shù)并發(fā)癥少患者接受度高。因此，應(yīng)用不同的手術(shù)輔助器械，采用不同手術(shù)方式行鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切除，均能有效改善患者術(shù)后癥狀。

翼管神經(jīng)切斷術(shù)后常見的并發(fā)癥有：干眼，上腭麻木，鼻出血，眼球運(yùn)動障礙。其中干眼為最常見的術(shù)后并發(fā)癥。本研究均報道了術(shù)后不同程度的輕度干眼癥狀，但均在3 個月到1 年左右緩解。研究表明，淚液分泌中只有一部分由翼管神經(jīng)支配，顱內(nèi)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)是淚液分泌的主要機(jī)制，此外還有其他代償機(jī)制，如結(jié)膜囊副淚腺的分泌增多及神經(jīng)淚腺的自我修復(fù)等[33]。因此翼管神經(jīng)切斷后的干眼是可以被代償?shù)?。術(shù)后上腭麻木多由于術(shù)中損傷腭大神經(jīng)所致，其發(fā)生率約為8.2%[35]，均在4～6 個月左右緩解。在此次納入的研究中，均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥如蝶腭動脈出血等。以上研究均表明經(jīng)鼻內(nèi)鏡翼管神經(jīng)切斷手術(shù)是相對安全的，但限于目前納入的文獻(xiàn)中并發(fā)癥相關(guān)數(shù)據(jù)較少，本研究未就其并發(fā)癥行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析。

綜上，鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)是治療鼻黏膜高反應(yīng)性疾病的有效輔助治療手段?？梢灶A(yù)期，隨著我們對神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)基本機(jī)制的理解繼續(xù)深入，靶向神經(jīng)系統(tǒng)作為新的治療策略，可通過手術(shù)與藥物抗炎策略的協(xié)同作用，共同應(yīng)用于鼻粘膜高反應(yīng)性疾病的治療。由于本meta 分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，且術(shù)后并發(fā)癥方面的相關(guān)數(shù)據(jù)較少，未能全面評估手術(shù)的安全性，有待于在今后的臨床研究中進(jìn)一步探討。