李倩倩 王建剛 劉新宇

1.河南大學臨床醫(yī)學院，河南開封 475000；2.河南省南陽市中心醫(yī)院血液凈化科，河南南陽 473000

在慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者中，腎性貧血的發(fā)生率很高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及壽命。有研究表明，CKD 3 期患者的貧血發(fā)生率可達51.1%，CKD 5 期患者的貧血發(fā)生率可達90.2%～100%。因此，糾正腎性貧血具有重要臨床意義。在20 世紀末，Semenza 團隊發(fā)現(xiàn)一種受缺氧特異性調(diào)控的增強子序列——低氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1），隨后又陸續(xù)對HIF-1 進行更深入研究，發(fā)現(xiàn)HIF-1 含有一個HIF-1ɑ 亞基和一個HIF-1β 亞基，其轉(zhuǎn)錄活性受氧濃度的調(diào)控。羅沙司他（Roxadustat，F(xiàn)G-4592）基于這種氧感應(yīng)機制的研究思路，通過抑制HIF-1ɑ 的羥化，提高促紅細胞生成素（erythropoiet，EPO）的合成，2018年12月在中國率先上市，用于治療腎性貧血，提供了一種更便捷、安全、高效的治療選擇。近年來，越來越多的證據(jù)表明，羅沙司他有更多新的應(yīng)用。所以，本文基于羅沙司他在動物模型及臨床試驗的研究進展，為該藥的潛在使用價值提供參考。

1 羅沙司他在動物模型中的研究

“缺氧保護”的概念與人體很多疾病的病理生理機制息息相關(guān)，比如貧血、腫瘤、感染、心肌梗死、創(chuàng)傷愈合等，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家William G. Kaelin Jr 和Gregg L. Semenza 以及英國科學家Sir Peter J. Ratcliffe，以表彰他們對“細胞氧感知和適應(yīng)”機制的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)?！凹毎醺兄瓦m應(yīng)”相關(guān)機制與慢性腎性貧血的病理生理過程相關(guān)，羅沙司他作為該研究成果衍生的新藥之一，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學的典范。筆者通過閱覽大量文獻發(fā)現(xiàn)，在動物基礎(chǔ)研究中，羅沙司他在治療腎性貧血的同時，對多個臟器表現(xiàn)了保護性作用，這些可能為以后的臨床研究奠定理論基礎(chǔ)，提供研究證據(jù)。以下是本文發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果及相關(guān)動物實驗。

在研究對于腎臟保護性作用時發(fā)現(xiàn)，羅沙司他不僅可以糾正腎性貧血，還可以發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，延緩腎臟纖維化，改善腎臟灌注，在腎損傷早期可發(fā)揮積極作用。核因子E-2-相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）是近年來研究較多的細胞抗氧化反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，參與內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路。Li 等通過制備葉酸誘導小鼠腎纖維化模型，表明羅沙司他預處理可通過Nrf2 激活減少腎損傷早期的細胞性鐵死亡，降低丙二醛和4-羥基壬烯醛水平，升高抗氧化酶和谷胱甘肽水平，改善腎功能，從而延緩腎臟纖維化進程。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)羅沙司他較少受炎癥狀態(tài)影響，Del 等研究也證實羅沙司他可以糾正大鼠的炎癥性貧血。急性腎損傷（acute renal injury，AKI）是重癥患者常見的并發(fā)癥，由多種致病因素（比如膿毒癥、缺血缺氧和藥毒性等）誘發(fā)而導致腎功能短期內(nèi)快速下降，而目前臨床上特效藥還在探索中。Yang 等在對順鉑誘導的AKI 小鼠模型以及Miao 等利用缺血/再灌注誘導的AKI小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)羅沙司他預處理后可顯著改善腎功能，減輕腎小管損傷，降低腎損傷分子-1 和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白，同時對腎細胞凋亡和炎癥反應(yīng)也有明顯的抑制作用，炎癥細胞因子表達下調(diào)。這對臨床上探索AKI 的治療藥物有一定的指導意義。

在研究對于肺的保護性作用中發(fā)現(xiàn)，羅沙司他對肺與腎兩個器官的作用有驚人的相似之處。Han 等在內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的膿毒癥急性肺損傷（acute lung injury，ALI）小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外羅沙司他均可顯著上調(diào)HIF-1α 和血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1），顯著減輕炎癥反應(yīng)；此外，過表達HIF-1α 的膿毒癥小鼠存活率較高，炎癥因子表達較低，而下調(diào)HIF-1α 可增強LPS 的損傷。說明羅沙司他可通過穩(wěn)定HIF-1α 改善LPS 誘導的ALI。Huang 等研究了高氧誘導肺損傷小鼠，發(fā)現(xiàn)羅沙司他可通過穩(wěn)定HIF-1α 和上調(diào)促血管生成因子的表達進而促進高氧暴露下的肺血管生成。Huang 等利用氯化鈷和博萊霉素誘導的肺纖維化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)羅沙司他通過降低Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白2（prolyl hydroxylase domain protein 2，PHD2）、HIF-1α、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和磷酸化Smad3（phosphorylation-Smad3，p-Smad3）的表達來改善肺纖維化，其可能通過抑制TGF-β/Smad 信號通路的激活來減輕肺纖維化。可見羅沙司他依然可以通過抗氧化應(yīng)激、抗纖維化發(fā)揮對肺損傷的保護性作用，值得進一步研究。

在研究對于心臟的保護性作用中發(fā)現(xiàn)，羅沙司他可抑制部分心肌細胞凋亡。Long 等通過羅沙司他預處理阿霉素誘導的小鼠心臟毒性模型，發(fā)現(xiàn)羅沙司他可以減輕阿霉素誘導的心臟毒性，而單獨使用羅沙司他并沒有改變體內(nèi)的心功能、心肌細胞形態(tài)。表明羅沙司他對藥物性心肌損傷可能有預防作用。

此外，羅沙司他對可再生組織可能有療效，能促進部分創(chuàng)傷修復。Zhu 等通過對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，羅沙司他可以加速皮膚創(chuàng)面愈合并促進創(chuàng)面血管生成。Chen 等在SD 大鼠股骨骨折模型中發(fā)現(xiàn)，羅沙司他通過HIF/二價鈣離子/一氧化氮/活性氧途徑促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖和遷移，并進一步加速骨折愈合。

2 羅沙司他在臨床中的研究

羅沙司他是由Fibrogen、Astellas 和Astra-Zeneca三家公司合作研發(fā)的4-羥基異喹啉類衍生物，通過在其前體FG-2216 的喹諾酮核心中加入苯氧基而開發(fā)的。目前關(guān)于羅沙司他前三期臨床試驗的部分研究結(jié)果如下——Ⅰ期臨床研究結(jié)果表明：①對于中度肝功能損害的腎性貧血患者，應(yīng)用羅沙司他時無需調(diào)整劑量。②羅沙司他對華法林的藥代動力學、藥效學參數(shù)無明顯影響，兩者聯(lián)合給藥時不需要調(diào)整華法林的劑量。Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明：①對于非透析依賴性CKD 腎性貧血患者，羅沙司他可以顯著提高血紅蛋白的水平，并且療效與劑量相關(guān)；②無論炎癥或初始鐵狀態(tài)如何，羅沙司他可潛在地糾正貧血，同時降低非透析依賴性CKD 患者的鐵調(diào)素和膽固醇水平；③對于透析患者的貧血，羅沙司他不僅可以很好地糾正貧血，而且可以降低血清鐵調(diào)素水平，無需額外靜脈注射鐵劑。Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，在CKD 透析與非透析患者的腎性貧血中，羅沙司他均可顯著提高患者血紅蛋白水平，且效果明顯優(yōu)于對照組和安慰劑組。

目前，羅沙司他在中國獲批的適應(yīng)證為CKD 引起的貧血，包括透析及非透析患者，羅沙司他在日本獲批的適應(yīng)證為透析患者的腎性貧血。與EPO 比較，羅沙司他可顯著糾正患者的貧血癥狀，增加機體對鐵的利用率，治療維持性血液透析患者的腎性貧血效果更佳，安全性好，有極高的應(yīng)用價值。在初始血液透析患者中，與EPO 相比，羅沙司他糾正腎性貧血的達標率高、 起效快且不受炎癥的影響，對初始血液透析患者更具優(yōu)勢。在腹膜透析貧血患者中應(yīng)用羅沙司他，可有效提高患者的貧血達標率。另外，有研究顯示，在合并炎癥感染患者中，換用羅沙司他能得到滿意的升血效果，羅沙司他可以改善合并炎癥狀態(tài)透析患者的貧血。一項在兒童腎性貧血療效觀察實驗顯示，給予羅沙司他聯(lián)合治療，可顯著改善患兒的貧血癥狀，促進血常規(guī)及血液生化指標趨于正常，療效顯著，建議在兒童腎性貧血中應(yīng)用。由此可見，羅沙司他的臨床應(yīng)用越來越來廣泛，療效越來越明確，同時也印證了大量動物研究結(jié)果。

3 羅沙司他的安全性與耐受性

在一項羅沙司他對中國腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）貧血患者的療效和安全性的研究中，129例PD 貧血患者在治療24 周期間，羅沙司他組（n=86）常見的不良事件包括高鉀血癥、高血壓、失眠。陳楠教授研究組在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的2 篇關(guān)于羅沙司他治療CKD 患者腎性貧血的Ⅲ期臨床研究，提到羅沙司他組高鉀血癥和上呼吸道感染的發(fā)生率高于阿法依泊汀組，高鉀血癥和代謝性酸中毒發(fā)生率高于安慰劑組。日本一項納入334 例非透析依賴性CKD 貧血患者的Ⅲ期臨床研究提到，羅沙司他在24 周治療期間觀察到的常見治療緊急不良事件（任何治療組≥3%的患者）包括鼻咽炎、CKD、高鉀血癥和高血壓。另外，有文獻報道了1 例因原發(fā)性甲狀腺功能減退而接受左旋甲狀腺素替代治療的血液透析患者，提到在使用羅沙司他治療時，應(yīng)特別注意甲狀腺激素異常。另1 篇病例報道分享了1例患者在接受羅沙司他治療腎性貧血后發(fā)生了橫紋肌溶解。

4 小結(jié)

作為低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑中的一種新型藥物，羅沙司他的上市，在CKD 領(lǐng)域引起了巨大反響，為廣大腎性貧血患者的治療提供了一個新手段，并且隨著基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，還發(fā)現(xiàn)了其在AKI、ALI、腎纖維化、肺纖維化、心肌保護、皮膚及骨折修復等方面可能的潛在臨床作用。但該藥目前的臨床使用還是有限，有關(guān)其副反應(yīng)的觀察還不夠，長期有效性及安全性待進一步明確，特別是長期治療方面需要更多的循證依據(jù)，今后仍需大樣本、多中心的臨床研究進一步探索。該藥是否能作為其他疾病的治療選擇，還需要更多的基礎(chǔ)及臨床試驗來進一步商榷。所以還需要依靠廣大臨床醫(yī)生在實際臨床應(yīng)用中不斷觀察，積累更多的經(jīng)驗，使更多患者受益。