曹朔文，劉丹，施明（徐州醫(yī)科大學(xué) 江蘇省腫瘤生物治療研究所，江蘇 徐州 221002）

人類白細(xì)胞抗原-E（human leukocyte antigen-E,HLA-E）基因位于第6號(hào)染色體短臂（6p21.3）。約99%的人類個(gè)體中，有兩個(gè)等位基因編碼HLA-E，即HLA-E*01:01和HLA-E*01:03[1]。在幾乎所有組織細(xì)胞中均可檢測(cè)到HLA-E mRNA的表達(dá)。HLA-E在內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)水平較高。HLA-E的α鏈胞外區(qū)與β2微球蛋白以非共價(jià)鍵結(jié)合，形成完整的HLA-E復(fù)合物。HLA-E屬于非經(jīng)典HLAⅠ類分子，其主要的配體是NKG2A/CD94或NKG2C/CD94復(fù)合體（圖1）[2]。NKG2A和NKG2C是NKG2家族中的成員，表達(dá)于NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。HLA-E與NKG2A/CD94或NKG2C/CD94復(fù)合體結(jié)合可以抑制或激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞（圖1）[3-4]。由于HLA-E的功能特點(diǎn)，HLA-E及其受體逐漸已成為腫瘤免疫治療的熱門靶點(diǎn)。本文系統(tǒng)介紹該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，以期為開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療新策略提供思路。

1 HLA-E可用作腫瘤患者預(yù)后標(biāo)志物

有研究表明，HLA-E在某些類型的腫瘤（包括腦膠質(zhì)瘤、胰腺癌、肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等）組織中呈高表達(dá)，且與患者的預(yù)后相關(guān)。

1.1 HLA-E高表達(dá)與腫瘤患者不良預(yù)后的相關(guān)性呈現(xiàn)腫瘤類型依賴性

在低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者中，腫瘤組織高表達(dá)HLA-E的患者，其總生存（OS）率和疾病無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率顯著降低[5]。HIRAOKA等[6]檢測(cè)了243例胰腺導(dǎo)管腺癌組織樣本發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織低表達(dá)HLA-E的患者的中位OS和PFS分別為36和12個(gè)月，而HLA-E高表達(dá)患者的這兩個(gè)指標(biāo)僅為12和6個(gè)月。一項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的研究[7]發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織高表達(dá)HLA-E患者的中位OS是50個(gè)月，僅為低表達(dá)患者的一半。編碼HLA-E等位基因HLA-E*01:01和HLA-E*01:03在人群中出現(xiàn)的頻率幾乎相同，但這兩個(gè)等位基因編碼的蛋白產(chǎn)物存在1個(gè)氨基酸的差異，即HLA-E*01:01中第107位的精氨酸在HLA-E*01:03中為甘氨酸，這使HLA-E*01:03編碼的HLA-E具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性和更高的表達(dá)水平[8]。WAGNER等[9]檢測(cè)了280例侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的基因型發(fā)現(xiàn)，在治療后完全緩解（CR）的患者中僅有16.43%攜帶HLA-E*01:03等位基因，提示HLA-E的表達(dá)水平與非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后相關(guān)。

1.2 HLA-E高表達(dá)與腫瘤患者的良好預(yù)后呈正相關(guān)

亦有研究發(fā)現(xiàn)，HLA-E高表達(dá)與某些類型的腫瘤患者的良好預(yù)后呈正相關(guān)。WANG等[10]應(yīng)用TCGA（The Cancer Genome Atla）數(shù)據(jù)庫(kù)分析了260例肉瘤樣本和2例對(duì)照組織樣本的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與HLA-E低表達(dá)患者相比，HLA-E高表達(dá)患者的生存率顯著升高（100個(gè)月的生存率為43%vs30%）。而且，HLA-E的高表達(dá)與腫瘤組織中B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)水平呈正相關(guān)。此外，有研究[11]報(bào)道，腫瘤組織高表達(dá)HLA-E的中、晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的平均生存時(shí)間為28.6個(gè)月，較HLA-E低表達(dá)患者的平均生存時(shí)間（15.3個(gè)月）顯著延長(zhǎng)。

1.3 HLA-E可能成為預(yù)判PD-1/PD-L1抑制劑療效的標(biāo)志物

抗PD-1/PD-L1的治療性抗體是腫瘤免疫治療研究的代表性成就之一，已廣泛用于多種腫瘤的臨床治療[12]。有研究提示，HLA-E可能影響抗PD-1/PD-L1抗體的療效，如HAMID等[13]報(bào)道，HLA-E與NKG2A/CD94復(fù)合體的相互作用可抑制腫瘤微環(huán)境中PD-1highT細(xì)胞的活性，而這群細(xì)胞是抗PD-1抗體發(fā)揮療效的關(guān)鍵。ZHANG等[14]在臨床前研究模型中發(fā)現(xiàn)，敲除HLA-E可增加腫瘤微環(huán)境中CD8+T/Treg的比例，并增強(qiáng)抗PD-1抗體治療某些特定類型腫瘤的療效。HLA-E能否成為預(yù)判抗PD-1/PD-L1治療療效的標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步深入研究。

2 HLA-E具有調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答的功能

HLA-E主要通過(guò)與NK細(xì)胞或T細(xì)胞上的激活性（NKG2C）或抑制性（NKG2A）受體結(jié)合，在調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。

2.1 HLA-E通過(guò)NKG2A/SHP-1或NKG2C/DAP12信號(hào)軸調(diào)控NK細(xì)胞功能

NK細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也是機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要力量。有研究[15]應(yīng)用多種技術(shù)篩選對(duì)NK細(xì)胞殺傷更為敏感的腫瘤細(xì)胞類型，結(jié)果顯示，HLA-E低表達(dá)是對(duì)NK細(xì)胞殺傷敏感的腫瘤細(xì)胞的特征之一，表明HLA-E在調(diào)控NK細(xì)胞抗腫瘤活性中發(fā)揮重要作用。NK細(xì)胞表面表達(dá)多種抑制性受體和激活性受體，這些受體的共同作用決定了NK細(xì)胞的功能狀態(tài)[16]。HLA-E可與NK細(xì)胞的抑制性受體NKG2A/CD94結(jié)合，亦可與NK細(xì)胞的激活性受體 NKG2C/CD94結(jié)合[2]。有研究[4]表明，HLA-E與NKG2C/CD94結(jié)合的親和力僅為與NKG2A/CD94親和力的1/6，而且HLA-E/NKG2C相互作用對(duì)于HLA-E提呈結(jié)合的抗原多肽的選擇條件更為嚴(yán)苛。因此，多數(shù)情況下HLA-E主要與NKG2A/CD94結(jié)合。NKG2A胞內(nèi)段含有2個(gè)免疫受體酪氨酸抑制性模體（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM），NKG2A/CD94與HLA-E/抗原多肽復(fù)合物結(jié)合后，可誘導(dǎo)蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1被招募至NKG2A胞內(nèi)域的ITIM附近,使通路上游和下游的信號(hào)分子發(fā)生去磷酸化反應(yīng)，從而抑制NK細(xì)胞活化[17]。但是，在某些特定條件下，NK細(xì)胞高表達(dá) NKG2C/CD94[18]，HLA-E可通過(guò)結(jié)合NKG2C/CD94復(fù)合物招募含有免疫受體酪氨酸激活性模體（immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM）的適配器分子DAP12，2個(gè)DAP12蛋白在胞外通過(guò)二硫鍵偶聯(lián)為二聚體，在穿膜域與NKG2C通過(guò)正負(fù)電荷等作用聯(lián)結(jié)（圖1），促進(jìn)NK細(xì)胞活化[3]。

2.2 HLA-E通過(guò)NKG2A信號(hào)調(diào)控T細(xì)胞功能

研究[19]發(fā)現(xiàn)，抑制性受體NKG2A/CD94不僅在NK細(xì)胞上表達(dá)，也在T細(xì)胞上表達(dá)。NKG2A/CD94在CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)受到微環(huán)境信號(hào)調(diào)控，外周血CD8+T細(xì)胞幾乎不表達(dá)NKG2A/CD94，而相當(dāng)一部分腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞表達(dá)NKG2A/CD94，這群T細(xì)胞通常表現(xiàn)為高度成熟表型，具有抗腫瘤活性[13]，HLA-E與NKG2A/CD94相互作用在T細(xì)胞抗腫瘤活性調(diào)控中發(fā)揮重要作用[20-21]。COURAU等[22]應(yīng)用結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞球和免疫細(xì)胞的體外共培養(yǎng)模型研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)HLA-E的表達(dá)以抵抗CD8+T細(xì)胞的殺傷，阻斷NKG2A可顯著增加CD8+T細(xì)胞對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的殺傷。MONTFOORT等[23]研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠Qa-1b基因（HLA-E的同源基因）可顯著增強(qiáng)在體CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。基于臨床樣本研究[13-24]發(fā)現(xiàn)，HLA-E與NKG2A/CD94相互作用可能抑制腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的抗腫瘤功能。HAMID等[13]報(bào)道，在胃腸道腫瘤中HLA-E與CD94/NKG2A相互作用，通過(guò)抑制IL-2受體依賴T細(xì)胞的增殖、抑制抗腫瘤細(xì)胞毒活性及細(xì)胞因子表達(dá)，從而影響T細(xì)胞的生存能力，抑制其抗腫瘤活性。HLA-E影響T細(xì)胞抗腫瘤活性的機(jī)制仍有待深入探索。

3 HLA-E在抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

鑒于HLA-E/NKG2A通路在抗腫瘤免疫中的重要調(diào)控作用，有學(xué)者[19,25]提出HLA-E/NKG2A是重要的“固有免疫檢查點(diǎn)”或“腫瘤微環(huán)境檢查點(diǎn)”。目前，許多研究以HLA-E或NKG2A為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)了多種治療策略（圖2）。

3.1 靶向HLA-E的免疫治療

以HLA-E為靶點(diǎn)的治療策略主要包括：（1）靶向HLA-E以阻斷HLA-E與NKG2A的相互作用；（2）抑制HLA-E的表達(dá)水平。

HLAⅠ類分子家族成員的同源性較高，因而開(kāi)發(fā)HLA-E特異性抗體具有一定的難度。RAVINDRANATH等[21]研發(fā)了特異性識(shí)別HLA-E的單克隆抗體（TFL-033），該抗體不與HLAⅠ類分子家族其他成員結(jié)合，包括HLA-A、HLA-B和HLA-Cw。TFL-033識(shí)別的抗原表位位于HLA-E胞外域的α1和α2螺旋，該區(qū)域是HLA-E與NKG2A/CD94相互作用的關(guān)鍵位點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，TFL-033可阻斷HLA-E和NKG2A/CD94之間的相互作用，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖。最近，YANG等[26]開(kāi)發(fā)了靶向HLA-E的多肽，該多肽能以高親和力結(jié)合高表達(dá)HLA-E的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。靶向HLA-E抗體及多肽的后續(xù)研發(fā)進(jìn)展值得期待。

抑制HLA-E表達(dá)也是增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的策略之一。有研究[27]報(bào)道，亞硒酸鹽可能通過(guò)增強(qiáng)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，在翻譯水平抑制腫瘤細(xì)胞HLA-E的表達(dá)。有研究者[28]將化療藥物培美曲塞與含胞嘧啶的二硒化合物（Cyt-SeSe-Cyt）通過(guò)氫鍵連接形成自組裝體，γ射線可在腫瘤局部誘導(dǎo)該組裝體氫鍵斷裂，釋放培美曲塞；同時(shí)，二硒化物可被氧化成硒酸，抑制腫瘤細(xì)胞HLAE的表達(dá)，激活NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。該策略在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。

3.2 靶向NKG2A的免疫治療

2018年12月，Cell雜志發(fā)表了2篇背靠背的研究論文，報(bào)道應(yīng)用靶向NKG2A的抗體阻斷NKG2A/CD94與HLA-E間的相互作用，可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[17,23]。Cell雜志配發(fā)評(píng)論指出，NKG2A是新型免疫檢查點(diǎn)分子，靶向NKG2A的免疫治療具有良好的發(fā)展前景[29]。有研究者[30]研發(fā)了靶向NKG2A的人源化抗體莫那利珠單抗（monalizumab），當(dāng)NKG2A+NK細(xì)胞與HLA-E+靶細(xì)胞共孵育時(shí)，莫那利珠單抗可促進(jìn)NK細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)及細(xì)胞因子釋放。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果[31]表明，莫那利珠單抗可顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的殺傷活性。但是，在臨床試驗(yàn)中，莫那利珠單抗單獨(dú)使用的療效并不理想。GALOT等[32]報(bào)道了一項(xiàng)莫那利珠單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，共25例患者入組，給藥劑量10 mg/kg，每2周靜脈給藥一次；治療16周后，沒(méi)有患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，6例（23%）患者疾病穩(wěn)定。莫那利珠單抗在另一項(xiàng)治療婦科腫瘤的臨床試驗(yàn)中療效也不理想[33]。

然而，莫那利珠單抗與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用則顯示了較好的應(yīng)用前景[34-35]（圖3）。在臨床前研究中，莫那利珠單抗與西妥昔單抗（抗EGFR抗體）、德瓦魯單抗（durvalumab，抗PD-L1抗體）或溶瘤病毒聯(lián)合治療腫瘤，展現(xiàn)了良好的治療效果[17,36]。一項(xiàng)莫那利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗（治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入的26例患者中，1例患者病灶消失、8例患者為部分應(yīng)答（PR）、14例疾病穩(wěn)定，只有3例病情進(jìn)展（其中1例患者于治療第8周死亡）。這一結(jié)果優(yōu)于西妥昔單抗治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的歷史數(shù)據(jù)[17]。莫那利珠單抗與德瓦魯單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)（NCT02671435、NCT03088059）正在進(jìn)行中，其結(jié)果值得期待。

3.3 基于HLA-E/NKG2A信號(hào)軸優(yōu)化過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療策略

3.3.1 增強(qiáng)過(guò)繼性免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性 以NK細(xì)胞或T細(xì)胞為基礎(chǔ)的過(guò)繼性細(xì)胞治療是腫瘤免疫治療的重要策略之一。鑒于NKG2A在NK細(xì)胞和T細(xì)胞活化中的負(fù)調(diào)控作用，通過(guò)特異性降低NKG2A的表達(dá)水平，可能獲得具有更強(qiáng)抗腫瘤功能的NK細(xì)胞或T細(xì)胞。目前，降低NKG2A表達(dá)水平的策略主要包括靶向NKG2A的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留技術(shù)和基因編輯技術(shù)（圖4）。KAMIYA等[37]研發(fā)了靶向NKG2A的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留技術(shù)，將抗NKG2A抗體的單鏈可變區(qū)（ScFv）片段與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留模體相聯(lián)后形成融合蛋白，后者可在細(xì)胞內(nèi)特異性結(jié)合NKG2A并使其滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；該團(tuán)隊(duì)將編碼這一融合蛋白的基因序列裝載于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，用其感染NK細(xì)胞，使該融合蛋白在NK細(xì)胞中得以表達(dá)；流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果顯示，該策略可有效地將NKG2A滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并顯著降低NKG2A在NK細(xì)胞表面的表達(dá)水平；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向NKG2A的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留技術(shù)可顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)HLA-E高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。γδ2T細(xì)胞是γδT細(xì)胞的一個(gè)亞群，可實(shí)現(xiàn)同種異體輸注，在腫瘤免疫治療中具有良好的應(yīng)用前景[38]。有研究[39]發(fā)現(xiàn)，表達(dá)NKG2A的γδ2T細(xì)胞具有更好的抗腫瘤特性，以基因編輯技術(shù)敲除NKG2A可進(jìn)一步增強(qiáng)γδ2T細(xì)胞清除HLA-E高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的能力。上述策略能否成功應(yīng)用于腫瘤患者的臨床治療值得期待。

3.3.2 優(yōu)化通用型CAR-T/NK細(xì)胞 通用型CAR-T或CAR-NK細(xì)胞具有可實(shí)現(xiàn)同種異體輸注、可批量生產(chǎn)、成本低和可貨架化等優(yōu)點(diǎn)，是目前細(xì)胞治療藥物領(lǐng)域的熱門研究方向。為防止通用型CAR-T或CAR-NK細(xì)胞被患者T細(xì)胞攻擊和清除，研究者應(yīng)用基因編輯技術(shù)敲除上述細(xì)胞的MHCⅠ[40-41]。但某些情況下，缺失MHCⅠ表達(dá)的異體CAR-T細(xì)胞或CAR-NK細(xì)胞可能引起患者體內(nèi)NK細(xì)胞的攻擊，從而不能在患者體內(nèi)存活并發(fā)揮治療作用（圖5）。

鑒于HLA-E具有抑制NK細(xì)胞活化的功能，有研究者[42]開(kāi)發(fā)了一種包含HLA-E和β-2微球蛋白（beta-2-microglobulin，B2M）的融合蛋白，應(yīng)用基因工程技術(shù)將編碼該融合蛋白的基因敲入至B2M基因座，實(shí)現(xiàn)HLA-E-B2M融合蛋白在多能干細(xì)胞中表達(dá)，該策略可有效阻止NK細(xì)胞對(duì)異體多能干細(xì)胞的清除（圖6）。GUO等[43]在通用型CAR-T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)突變型B2M-HLA-E（Mbe）融合蛋白，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該策略可有效抑制NK細(xì)胞對(duì)通用型CAR-T細(xì)胞的攻擊。HOERSTER等[44]在敲除MHCⅠ類分子表達(dá)的NK細(xì)胞中過(guò)表達(dá)含有HLA-E和B2M的融合蛋白，所產(chǎn)生的NK細(xì)胞不會(huì)被同種異體T細(xì)胞或NK細(xì)胞攻擊，而且，過(guò)表達(dá)HLA-E融合蛋白不影響工程化NK細(xì)胞對(duì)急性髓系白血病細(xì)胞的殺傷活性。

4 存在問(wèn)題及其解決思路

目前，抑制HLA-E表達(dá)水平的雙硒烯、抗HLA-E抗體都處于臨床前研究階段?？筃KG2A抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但其單獨(dú)使用的療效有限。借鑒CTLA-4和PD-1/PD-L1的研究歷史與經(jīng)驗(yàn)[45-46]，尋找預(yù)測(cè)患者對(duì)HLA-E/NKG2A抑制劑響應(yīng)的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的精準(zhǔn)選擇，將成為未來(lái)靶向HLA-E/NKG2A免疫治療的重要研究方向。

HLA-E/NKG2A被稱為“固有免疫檢查點(diǎn)”，其抑制劑與“獲得性免疫檢查點(diǎn)”（如PD-1/PD-L1）抑制劑在激活抗腫瘤免疫應(yīng)答中可能起到很好的互補(bǔ)效應(yīng)。目前，抗NKG2A抗體與抗PD-1/PD-L1抗體對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行并初步展示了令人鼓舞的結(jié)果。但這些結(jié)果還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證，該聯(lián)合治療策略能否在其他類型腫瘤中取得良好療效同樣值得期待。探索以靶向HLA-E/NKG2A為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略發(fā)揮療效的精確機(jī)制將有助于優(yōu)化臨床治療方案，如精準(zhǔn)選擇患者和優(yōu)化給藥劑量、順序及頻次等。聯(lián)合治療誘發(fā)不良反應(yīng)的機(jī)制及解決方案亦是該領(lǐng)域未來(lái)研究的重要方向之一。

以T細(xì)胞或NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法是腫瘤免疫治療的重要發(fā)展方向[47-48,16]。如何增強(qiáng)以CAR-T細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞療法的療效一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在CAR-T細(xì)胞中抑制或敲除特定免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)控分子可顯著增強(qiáng)其抗腫瘤活性，例如孤兒核受體NR4A（nuclear receptor subfamily,4 group A）[49]、胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率群盒蛋白（thymocyte selection associated high mobility group box，TOX）[50]、Friend 白血病病毒插入位點(diǎn)1（Friend leukemia virus integration-1，F(xiàn)li-1）[51]、腺苷A（2A）受體[adenosine（A2A）receptor，A2AR][52]、DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A）[53]、分化抑制因子3（inhibitory of differentiation 3，ID3）和核轉(zhuǎn)錄因子SOX4（SRY-box transcription factor 4）[54]等。已有研究[37,39]表明，應(yīng)用基因編輯或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留技術(shù)敲除或降低NK和T細(xì)胞的NKG2A表達(dá)，可增強(qiáng)這些細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，該策略應(yīng)用于CAR-T細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞療法的有效性和安全性還需要進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。HLA-E在通用型CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)和研發(fā)中的應(yīng)用也同樣值得關(guān)注。這些研究將為研發(fā)更為理想的免疫細(xì)胞治療藥物提供新方向。