彭琛，沈相福，衛(wèi)靜茹，李波

（萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團有限責任公司總醫(yī)院心血管內科，江西萍鄉(xiāng) 337000）

非瓣膜性心房顫動是常見的心律失常疾病之一，多發(fā)于老年人群，60 歲以上高齡人群中發(fā)病率甚至可達到45%以上，發(fā)病率隨年齡增加而升高[1-2]。非瓣膜性心房顫動最主要的并發(fā)癥為各種血栓栓塞，非瓣膜性心房顫動患者栓塞風險是非心房顫動患者的2～7 倍，血栓脫落增大了缺血性腦卒中的風險，極易導致死亡[3-4]。預防非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生血栓栓塞是臨床治療該病的重要基礎，而抗凝治療是預防非瓣膜性心房顫動發(fā)生血栓的關鍵。利伐沙班是我國首個獲準用于預防非瓣膜性心房顫動患者腦卒中的新一代口服抗凝藥，可通過內源性及外源性途徑選擇性阻斷Xa因子活性位點，發(fā)揮抗凝效果，可有效預防血栓栓塞形成[5-6]。

抗凝治療為改善非瓣膜性心房顫動患者預后的關鍵治療措施，抗凝藥物的應用成為臨床醫(yī)師關注的焦點。與傳統(tǒng)華法林比較，利伐沙班的藥效及藥代動力學可預測，受食物影響較小，主要不良反應為肝腎功能損害及出血。目前我國利伐沙班使用劑量是根據(jù)國外指南[7]推薦的20 mg/d，由于亞洲人群與歐洲、美洲人群的種族差異可能出現(xiàn)不同藥代動力學效果、肝腎功能損害及出血風險，目前尚缺乏利伐沙班在亞洲人群中的臨床研究數(shù)據(jù)。日本一項研究[8]表明，非瓣膜性心房顫動患者利伐沙班的最佳使用劑量為15 mg/d，不僅具有滿意的抗栓效果，還可有效降低顱內出血、胃腸道出血等風險。我國臺灣地區(qū)利伐沙班的常用劑量為15 mg/d 和10 mg/d[9]。高齡非瓣膜性心房顫動患者多伴有基礎疾病，各組織器官功能降低，房顫卒中風險高，同時腦出血風險增加，因此臨床醫(yī)師對高齡非瓣膜性心房顫動患者利伐沙班抗凝治療存在劑量的顧慮。目前國內尚缺乏針對高齡非瓣膜性心房顫動患者利伐沙班最佳使用劑量的研究。鑒于此，本研究探討不同劑量（20 mg/d、15 mg/d、10 mg/d）利伐沙班應用于高齡非瓣膜性心房顫動患者，分析其腦卒中的預防效果及安全性，為臨床利伐沙班的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究按照前瞻性、隨機、對照、單盲、單中心臨床研究方法設計。選取2018年3月—2021年1月萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團有限責任公司總醫(yī)院收治的174 例高齡非瓣膜性心房顫動患者為研究對象。納入標準：①符合《心房顫動：目前的認識和治療的建議（2018）》[10]的非瓣膜性心房顫動的診斷標準；②生命體征穩(wěn)定；③年齡>80 歲；④符合利伐沙班應用指征。排除標準：①伴有惡性腫瘤、呼吸衰竭、風濕性心臟病、左束支傳導阻滯、心肌梗死恢復早期及中重度主動脈瓣、二尖瓣狹窄或關閉不全等疾??；②有吸毒史、藥物濫用史、顱內出血史、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；③有明顯活動性出血傾向、凝血功能異常及有出血風險的肝臟疾病者；④肝腎等重要臟器功能嚴重障礙、免疫功能缺陷者；⑤需行雙聯(lián)抗血小板、非甾體抗炎藥或溶栓藥合用者；⑥合并急性冠脈綜合征者；⑦對利伐沙班過敏者；⑧失訪或無法配合治療者；⑨發(fā)生不能耐受等不良事件致治療中斷者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為3 組，每組58 例；3 組采用不同劑量的利伐沙班治療，分別為高劑量組（20 mg/d）、中劑量組（15 mg/d）、低劑量組（10 mg/d）。3 組患者的性別構成、年齡、體質量指數(shù)、腎小球濾過率、房顫血栓危險度評分、房顫出血風險評分、既往病史、心房顫動類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較 （n=58）

1.2 方法

所有患者均根據(jù)個體情況給予健康教育、降壓、控糖、降脂等基礎治療措施。利伐沙班購自石家莊石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20203077，規(guī)格：10 mg/片。高劑量組口服20 mg/d，1 次/d；中劑量組口服15 mg/d，1 次/d；低劑量組口服10 mg/d，1 次/d。3 組患者自開始治療起接受隨訪，每個月以電話或門診方式隨訪1 次，共隨訪12 個月，出現(xiàn)不良事件后給予對癥治療措施。

1.3 觀察指標

1.3.1 栓塞發(fā)生情況統(tǒng)計隨訪期間腦卒中、心肌梗死、其他體循環(huán)栓塞、死亡事件發(fā)生情況。

1.3.2 出血發(fā)生情況統(tǒng)計隨訪期間輕微出血（如齒齦滲血、皮膚出血點、痰中帶血等一般出血）、中度出血（腸道、泌尿系統(tǒng)等組織器官出血，但血流動力學未受損傷）和嚴重出血（顱內出血或血流動力學受損需干預的出血）的發(fā)生情況。

1.3.3 凝血功能變化患者分別于治療前、治療3 個月、治療后（治療結束后第1 天）分別抽取靜脈血2.7 mL，枸櫞酸鈉抗凝，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，收集血漿，采用ACL7000 型全自動血凝分析儀（美國貝克曼公司）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、國際標準化比值（INR）。

1.3.4 肝腎功能變化患者分別于治療前、治療3 個月、治療后（治療結束后第1 天）使用URIT-8401 型全自動生化分析儀（濟南澤凱醫(yī)療器械有限公司）檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）及肌酐、尿素氮、尿酸。

1.3.5 藥物不良反應記錄治療期間患者惡心嘔吐、消化不良、眩暈、失眠、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較做χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組栓塞情況比較

3 組患者均有腦卒中、心肌梗死及其他體循環(huán)栓塞發(fā)生，無死亡。3 組總栓塞發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.467，P=0.177）。見表2。

表2 3組栓塞情況比較 [n=58，例（%）]

2.2 3組出血情況比較

3 組患者均有不同程度出血發(fā)生，3 組總出血發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.064，P=0.216）。見表3。

表3 3組出血情況比較 [n=58，例（%）]

2.3 3組治療前后凝血功能比較

低劑量組、中劑量組、高劑量組治療前、治療3 個月、治療后的PT、APTT、TT、INR 比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的PT、APTT、TT、INR 有差異（F=14.987、13.362、11.265 及13.045，均P=0.000）；②3 組的PT、APTT、TT、INR 無差異（F=2.645、0.308、0.183 及0.569，P=0.074、0.735、0.833 及0.567）；③3 組的PT、APTT、TT、INR 變化趨勢有差異（F=12.225、10.065、10.989 及10.047，均P=0.000）。見表4。

表4 3組治療前后凝血功能比較 （n=58，±s）

表4 3組治療前后凝血功能比較 （n=58，±s）

注：①與本組治療前比較，P<0.05；②與本組治療3個月比較，P<0.05。

組別PT/s APTT/s低劑量組中劑量組高劑量組治療前12.99±2.01 13.59±2.03 13.82±1.98治療3個月14.21±1.89①14.81±1.95①14.85±2.01①治療后16.98±1.97①②17.12±2.01①②17.31±2.03①②治療前30.98±4.21 31.34±3.98 31.57±4.05治療3個月33.86±4.05 34.01±4.22 34.25±4.16治療后36.12±4.27 36.83±4.03 37.05±3.89組別TT/s INR低劑量組中劑量組高劑量組治療3個月1.41±0.22 1.45±0.24①1.47±0.26①治療前10.29±1.25 10.31±1.21 10.42±1.28治療3個月12.21±1.49①12.42±1.55①12.75±1.61①治療后14.98±1.92①②15.03±2.13①②15.21±2.13①②治療前1.29±0.20 1.33±0.22 1.32±0.21治療后1.75±0.24 1.78±0.23①②1.81±0.25①②

2.4 3組治療前后肝腎功能比較

低劑量組、中劑量組、高劑量組治療前、治療3 個月、治療后的ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸無差異（F=0.719、1.727、1.884、2.581 及2.144，P=0.489、0.181、0.155、0.079 及0.120）；②3 組ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸無差異（F=0.789、0.196、2.042、1.240 及1.473，P=0.456、0.822、0.133、0.292 及0.232）；③3 組ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸變化趨勢無差異（F=0.688、0.760、2.005、2.224 及2.278，P=0.504、0.469、0.138、0.111 及0.106）。見表5。

表5 3組治療前后肝腎功能比較 （n=58，±s）

表5 3組治療前后肝腎功能比較 （n=58，±s）

組別ALT（u/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前19.15±3.14 19.82±3.06 19.70±2.99治療3個月20.01±3.08 20.43±2.97 20.69±3.19治療后20.32±3.25 21.01±3.42 20.82±3.14組別AST（u/L）治療前20.68±3.05 20.94±3.18 21.03±3.14低劑量組中劑量組高劑量組治療3個月20.05±3.17 21.36±3.21 21.49±3.25治療后21.14±3.29 21.57±3.34 21.78±3.51組別肌酐（μmoL/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前89.69±10.74 90.02±11.23 90.17±11.36治療3個月92.65±11.68 93.24±11.94 93.57±12.01治療后94.08±13.24 94.27±13.61 94.58±13.78組別尿素氮（μmoL/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前6.87±1.03 6.71±1.01 6.90±1.05治療3個月7.01±1.14 6.95±1.08 7.11±1.13治療后7.20±1.22 7.18±1.24 7.35±1.26組別尿酸（μmoL/L）低劑量組中劑量組高劑量組治療前302.51±36.58 304.68±37.14 305.67±38.02治療3個月309.89±38.47 311.54±39.86 314.56±40.05治療后314.68±40.26 319.84±41.35 321.53±42.17

2.5 3組治療期間不良反應發(fā)生情況比較

低劑量組發(fā)生惡心嘔吐1 例、眩暈1 例，中劑量組發(fā)生惡心嘔吐1 例、眩暈1 例、皮疹1 例，高劑量組發(fā)生惡心嘔吐2 例、皮疹2 例。3 組患者總不良反應發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.703，P=0.704）。見表6。

表6 3組不良反應發(fā)生情況比較 [n=58，例（%）]

3 討論

利伐沙班屬于新型抗凝藥，可以選擇性抑制凝血酶產生。目前國內外研究[11-12]已證實利伐沙班預防血栓形成的效果良好，但臨床上仍存在過度抗凝或抗凝不足的情況。本研究結果顯示，3 組患者總栓塞發(fā)生率和總出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義，提示20 mg/d、15 mg/d 和10 mg/d 3 種劑量的利伐沙班對于高齡非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞及出血的發(fā)生風險相當，低、中劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動患者的治療方案在臨床實踐中可行。筆者認為可能與以下原因有關：①高齡非瓣膜性心房顫動患者年齡偏大，代謝功能減退，因基礎疾病服藥物種類多，出血風險較高，對于此類患者可以降低利伐沙班劑量。②利伐沙班在年輕患者中的半衰期為5～9 h，在老年患者中的半衰期為11～13 h[13]；有研究發(fā)現(xiàn)老年受試者的利伐沙班濃度-時間曲線下面積比青年受試者高41%左右[14]；高齡非瓣膜性心房顫動患者隨年齡增加，腎功能出現(xiàn)生理性減弱，利伐沙班腎清除率也隨之降低，高齡非瓣膜性心房顫動患者體內利伐沙班的血藥濃度仍維持在相對較高水平。因此15 mg/d 和10 mg/d 劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞及出血的發(fā)生率與20 mg/d 劑量利伐沙班患者無差異。一項關于亞洲人群的研究[15]指出，相同劑量利伐沙班在黃種人群中的暴露濃度比白種人群高。LIN 等[16]研究指出，10 mg/d 利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者可獲取滿意的腦卒中預防效果。李茜等[17]研究也指出年齡較大患者服用較15 mg/d 和10 mg/d 利伐沙班可行。筆者認為對于高齡非瓣膜性心房顫動患者腦卒中防治前需綜合考量缺血/出血風險，抗凝治療優(yōu)先推薦低劑量利伐沙班。

本研究結果顯示，3 組患者治療3 個月、治療后的PT、APTT、TT、INR 均高于治療前，治療后的PT、APTT、TT、INR 均高于治療3 個月，治療前、治療3 個月、治療后的PT、APTT、TT、INR 差異均無統(tǒng)計學意義，說明20 mg/d、15 mg/d 和10 mg/d 3 種劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動患者均可改善其凝血功能，均具有良好的抗凝效果，推測可能與高齡非瓣膜性心房顫動患者體內利伐沙班血藥濃度保持相對較高水平有關。肝腎功能損害及出血是利伐沙班的主要不良反應，本研究結果顯示3 組患者治療前、治療3 個月、治療后的ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸差異均無統(tǒng)計學意義，提示20 mg/d、15 mg/d 和10 mg/d 3 種劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動患者對其肝腎功能影響較小，安全可靠，這也可能與本研究未納入肝腎等重要臟器功能嚴重障礙患者有關，所有患者的肝腎代謝功能良好。王海明等[18]研究指出15 mg/d 和10 mg/d 利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者，治療前后兩組患者肝腎功能無顯著性變化。本研究結果顯示3 組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，再次印證利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動患者的安全性良好。

綜上所述，利伐沙班20 mg/d、15 mg/d、10 mg/d在高齡非瓣膜性心房顫動患者的治療中，血栓栓塞及出血發(fā)生相當，均具有良好的抗凝療效，對肝腎功能影響小，安全性良好，推薦低劑量利伐沙班用于高齡非瓣膜性心房顫動患者。本研究為單中心研究，納入樣本量有限，隨訪時間相對較短，后期將進一步開展多中心研究，并延長隨訪時間進一步研究。