蔡金云 傅 萍 孫瑞希 寸杏珠 熊瑞芳

1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明，650101;2現(xiàn)工作單位：攀枝花市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，攀枝花，617000

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一類以纖維化、膠原過度沉積于皮膚和內(nèi)臟器官、多系統(tǒng)受累為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。該病分為5種亞型[1]：(1)彌漫性皮膚系統(tǒng)硬化癥(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)；(2)局限性皮膚系統(tǒng)硬化癥(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)；(3)無皮膚表現(xiàn)的系統(tǒng)性硬化(sine scleroderma)；(4)重疊綜合征；(5)未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)。目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為是環(huán)境因素作用于遺傳易感個(gè)體，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)激活及血管損傷，進(jìn)而出現(xiàn)皮膚和內(nèi)臟纖維化[2]。2018年，我國發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，SSc和IgG4相關(guān)疾病是其中僅有的2種風(fēng)濕性疾病?，F(xiàn)對(duì)SSc患者進(jìn)行疾病特點(diǎn)分析，以增加對(duì)該罕見病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月至2020年12月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院SSc患者163例，男 56例，女107例， lcSSc 49 例(30.1%)，dcSSc 95例(58.3%)，重疊綜合征14 例(8.6%)，UCTD 4 例(2.5%)和sine scleroderma 1例(0.6%)。年齡10～83(44.95±15.07)歲，以中老年患者(30～60歲)多見(106例，65.0%)，病程1.50(0.50，4.00)年。誘因：長期接觸粉塵15例(9.2%)，因寒冷天氣未注意保暖出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象10例(6.1%)，外傷后5例(3.1%)，暴曬后3例(1.8%)，以注射部位皮膚出現(xiàn)硬結(jié)2例(1.2%)，徒手接觸大量農(nóng)藥1例(0.6%)。既往史：高血壓16例(9.8%)，糖尿病5例(3.1%)，腦梗塞4例(2.5%)，冠心病2例(1.2%)，眼瞼腫瘤術(shù)后10年患者1例(0.6%)。合并癥：甲狀腺功能減退3例(1.8%)，多發(fā)性骨髓瘤1例(0.6%)。個(gè)人史：吸煙史42例(25.8%)，飲酒史38例(23.3%)。所有患者均無家族史。來源及職業(yè)：農(nóng)村92例(56.4%)，城市71例(43.6%)； 農(nóng)民76例(47.0%)，退休26例(16.0%)，職員14例(8.6%)，工人13例(8.0%)，學(xué)生9例(5.5%)，自由職業(yè)9例(5.5%)，無業(yè)7例(4.3%)，教師6例(3.7%)，醫(yī)務(wù)人員3例(1.8%)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審-PJ-2021-46)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn)： SSc均符合2013年美國風(fēng)濕免疫學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism collaborative initiative，EULAR)頒布的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：接觸化學(xué)物、毒物所致硬皮樣綜合征者，硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、腎源性系統(tǒng)性纖維化、硬化萎縮性苔蘚和僵硬皮膚綜合征等類似疾病，活動(dòng)性感染、腫瘤、其他自身免疫性疾病及病史資料不全的患者。

1.3 臨床表現(xiàn) 皮膚病變一般經(jīng)歷水腫、硬化、萎縮三期，但無具體的過渡變化時(shí)間。皮膚表現(xiàn)：腫脹18例(11.0%)， 硬化106例(65.0%)，萎縮11例(6.7%)。SSc患者163例平均mRSS評(píng)分[4]12.0(7.0，16.0)分。累及臟器組織：雷諾現(xiàn)象(51.0%)，肺受累78例(47.9%)，心臟39例(24.0%)，間質(zhì)性肺病(Interstitial Lung Disease，ILD) 55例(33.7%)，胸腔積液22例(13.5%)，肺動(dòng)脈高壓23例(14.0%)，消化道受累71例(43.6%)，食管41例(25.2%)，張口受限40例(24.5%)，吞咽困難23例(14.1%)，返流或燒心14例(8.6%)，伸舌受限11例(6.7%)，飲水嗆咳4例(2.4%)，體重減輕38例(23.3%)。關(guān)節(jié)受累74例(45.4%)，肌肉受累8例(5.0%),腎臟受累8例(5.0%)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 152例(93.3%)抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)陽性，93例(57.1%)抗拓?fù)洚悩?gòu)酶1抗體(anti-topoisomerase I antibody，Scl-70)陽性，21例(12.9%)抗著絲點(diǎn)抗體(anti-centromere antibody，ACA)陽性，21例(12.9%)RNP/SM陽性，41例(25.2%)抗干燥綜合征A抗原抗體(Sj?gren’s Syndrome A antigen，SSA)陽性，7例(4.3%)抗SSB抗體陽性，34例(20.9%)抗Ro-52抗體陽性，5例(3.1%)抗PM-Scl抗體陽性。

血液系統(tǒng)受累41例(25.2%)：貧血30例(輕度貧血23例，中度貧血7例)(18.4%)，紅細(xì)胞平均體積(MCV) 89.50(83.55，93.75)fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)(%) 28.90%(26.85%，31.50%)，均為正細(xì)胞性貧血。白細(xì)胞減少19例(11.7%)，血小板減少4例(2.5%)；同時(shí)有兩系損害者：白細(xì)胞減少+貧血9例(5.5%)，貧血+血小板減少3例(1.8%)。血液系統(tǒng)受累者呈面具臉16例(9.8%)。見表1。

表1 SSc有無血液系統(tǒng)受累患者臨床特點(diǎn)比較 例(%)

血液系統(tǒng)受累患者腎臟受累發(fā)生率及Coombs、抗RNP/SM抗體陽性率高于未受累者，球蛋白、免疫球蛋白G(IgG)、IgA、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、鐵蛋白水平高于未受累者(P<0.05)，見表2，3。將P<0.1的自變量的納入多因素logistic回歸分析得出球蛋白是SSc累及血液系統(tǒng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 SSc有無血液系統(tǒng)受累患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)陽性例數(shù)比較 n(%)

表3 SSc有無血液系統(tǒng)受累患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 M(P25,P75)

1.5 診斷及鑒別診斷 依據(jù)2013年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)，雙手手指皮膚增厚至掌指關(guān)節(jié)近端是SSc足以診斷的標(biāo)準(zhǔn)，但不適用于局灶型硬皮病、嗜酸性筋膜炎、硬化萎縮性苔蘚、水腫性硬化病、腎源性硬化性纖維化等更好解釋皮膚增厚的其他疾病，不適用于無肢端硬化的皮膚增厚。163例中42例(25.8%)患者行病理檢查，38例(23.3%)患者符合SSc改變：真皮增厚，膠原纖維腫脹、融合，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤；其中1例(0.6%)患者外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，但筋膜活檢未見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，排除嗜酸性筋膜炎。1例(0.6%)患者活檢示真表皮交界處嗜伊紅性物質(zhì)團(tuán)塊狀沉積，真皮膠原束粗大，提示皮膚淀粉樣變可能，行淀粉(剛果紅染色)染色：陰性，黏蛋白(阿辛藍(lán)染色)染色：真皮層嗜堿性黏蛋白沉積，最終診斷黏蛋白沉積。1例(0.6%)皮膚活檢表皮大致正常，真皮內(nèi)血管周圍灶性淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，查見抗酸桿菌。組織液五點(diǎn)取材：BI值：1.6，排外SSc，最終診斷為麻風(fēng)。

12例(7.4%)患者誤診為硬斑病，3例(1.8%)患者誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2例(1.2%)患者誤診為天皰瘡，1例(0.6%)患者誤診為白癜風(fēng)，1例(0.6%)患者誤診為過敏性皮炎，1例(0.6%)誤診為嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎。

1.6 治療與預(yù)后 所有患者均采用綜合治療。150例(92.0%)患者使用糖皮質(zhì)激素(GC)聯(lián)合抗風(fēng)濕藥(DMARDs)：環(huán)磷酰胺50例(30.7%)、嗎替麥考酚酯33例(22.2%)、甲氨蝶呤20例(12.3%)、硫唑嘌呤15例(9.2%)、羥氯喹10例(6.1%)、沙利度胺5例(3.1%)、環(huán)孢素5例(3.1%)、雷公藤3例(1.8%)、環(huán)孢素3例(1.8%)、白芍總苷3例(1.8%)、來氟米特2例(1.2%)、昆仙膠囊1例(0.6%)。13例(8.0%)患者使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DMARDs及托珠單抗(tocilizumab，TCZ)治療。輔以前列腺素類似物、硝苯地平改善循環(huán)，PPI抑酸護(hù)胃等對(duì)癥支持治療。73例(44.8%)患者口服積雪苷片治療，其中10例(13.7%)患者局部外用積雪苷軟膏。GC中選用甲潑尼龍片(2～24 mg)或醋酸潑尼松片(2.5～30 mg)口服，依據(jù)肺臟、腎臟等臟器受累情況，逐漸減量停用，半年內(nèi)減停。

14例(8.6%)患者在堅(jiān)持使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DMARDs治療6個(gè)月后，IL-6、CRP、ESR、鐵蛋白、mRSS評(píng)分與基線水平相比，無差異(P>0.05)。見表4。

表4 接受GC聯(lián)合DMARDs治療的14例患者治療前后的差異比較 M(P25，P75)

使用TCZ 8 mg/kg治療的13例(8.0%)患者，治療6個(gè)月后的ESR、mRSS評(píng)分較基線水平降低(P<0.05)。見表5。

表5 接受GC聯(lián)合DMARDs+TCZ治療的13例患者治療前后的差異比較 M(P25，P75)

2 討論

系統(tǒng)性硬化癥是一種可累及各器官系統(tǒng)的罕見自身免疫性疾病，皮膚和內(nèi)臟器官廣泛的微血管損害和組織纖維化為其特征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。雷諾現(xiàn)象是最早及最為常見的臨床表現(xiàn)，皮膚硬化是其標(biāo)志性病變，消化道是僅次于皮膚最常見的受累部位，其次是肺部受累，其中ILD是最常見的肺部并發(fā)癥，硬皮病腎危象是其嚴(yán)重并發(fā)癥[5，6]。

本研究以雷諾現(xiàn)象最多見(51.0%)，其次是肺受累(47.9%)，血液系統(tǒng)受累少見(25.2%)。

自身免疫性疾病合并血液系統(tǒng)損害的報(bào)道多來自于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、(干燥綜合征)SS，在SSc中僅有少量報(bào)道，以貧血最為常見，其原因?yàn)槁匝装Y性貧血、吸收不良、胃腸道黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、微血管內(nèi)溶血性貧血[7]，SSc并發(fā)血液系統(tǒng)損害提示病情更嚴(yán)重[8]。在本研究中，41例患者(25.2%)出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害，以貧血為主要表現(xiàn)，其次是白細(xì)胞減少，與既往研究相符。既往研究發(fā)現(xiàn)抗核糖體P蛋白抗體陽性是血液系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素[8]，抗核糖核蛋白(nuclear ribonucleoprotein，nRNP)抗體陽性是血小板減少的危險(xiǎn)因素[9]，本研究發(fā)現(xiàn)球蛋白水平升高是SSc累及血液系統(tǒng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SSc出現(xiàn)高球蛋白血癥提示疾病炎癥活躍，易與其他自身免疫性疾病重疊[7]，本研究中貧血類型為正細(xì)胞性貧血，血液系統(tǒng)受累者較未受累者更易出現(xiàn)IL-6、ESR、CRP等炎癥指標(biāo)及自身抗體的異常，其中9例(5.5%)患者為重疊綜合征(5例患者重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡、2例患者重疊SS、2例重疊類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)，4例(2.5%)患者腹部超聲提示脾臟增大(無巨脾)。表明血液系統(tǒng)損害可能與疾病活動(dòng)、重疊其他自身免疫性疾病、免疫功能紊亂導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生、進(jìn)而破壞血細(xì)胞相關(guān)，與脾功能亢進(jìn)是否相關(guān)還需進(jìn)一步研究。

雖SSc為罕見病，但依據(jù)典型的皮膚硬化表現(xiàn)及Scl-70、ACA、抗RNA聚合酶Ⅲ抗體等特異性自身抗體，其診斷并不困難[10]。但由于其發(fā)病機(jī)制不明，目前尚無確切有效的治療方法，心肺受累是主要的致死原因。傳統(tǒng)的DMARDs藥物仍然是最重要的一線治療藥物，尤其環(huán)磷酰胺與嗎替麥考酚酯，彌漫性皮膚受累者可用甲氨蝶呤[11]。當(dāng)前一些抗纖維化藥物、生物制劑及小分子激酶抑制劑是研究的熱點(diǎn)。有研究證實(shí)吡非尼酮能夠改善SSc-ILD患者的肺纖維化進(jìn)程，提高生存率[12]。小分子酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布能夠有效降低SSc-ILD患者用力肺活量的下降速率[13]。這兩種藥物已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ILD治療。

有研究表明IL-6參與了SSc發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)[14]，TCZ是一種重組人源化抗IL-6受體的單克隆抗體。在SSc的治療中，國外一系列病案報(bào)道及Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明TCZ能改善皮膚硬化[15]，在104例dcSSc-ILD患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)得出TCZ能保護(hù)肺功能[16]。在SSc的治療中，F(xiàn)DA授予了TCZ突破性治療指定資格。國內(nèi)的10 例患者[17]在接受TCZ 8 mg/kg治療6個(gè)月后，皮膚硬化及肢端潰瘍有改善趨勢，但治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，13例患者接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DMARDs及TCZ 8 mg/kg治療6個(gè)月后，mRSS評(píng)分、血沉較基線水平降低；但接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DMARDs治療的患者治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因目前TCZ價(jià)格昂貴，使用其治療的患者人數(shù)較少，還需增加樣本量，最好進(jìn)行前瞻性研究以進(jìn)一步觀察TCZ治療SSc的療效。

本研究存在一些局限性：SSc為罕見病，發(fā)病率低，本研究為單中心研究，樣本量較少，代表性不強(qiáng)，可進(jìn)行前瞻性研究，在更大的樣本量下以更高的檢驗(yàn)效能分析其疾病特點(diǎn)。