歐 莉 劉 飛

（安徽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，安徽 合肥 23000）

0 引言

色盲又稱色覺缺陷，是指辨別顏色能力的缺乏或喪失。 根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，色盲在全球范圍內(nèi)都很常見，發(fā)病人數(shù)近3 億人。 色盲患者中多數(shù)為先天性遺傳病，一般是由女性傳遞，男性表現(xiàn)癥狀。 少數(shù)色盲為后天疾病導(dǎo)致的視路傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。 我國(guó)的色盲發(fā)病率非常高， 其中男性占比明顯高于女性， 男性約5.14%，女性約0.73%，患病總?cè)藬?shù)大概在七千萬(wàn)人。從病因?qū)W進(jìn)行分類，可以將色盲分為先天性色盲和獲得性色盲兩類，先天性色盲包括：全色盲，由于視錐細(xì)胞缺乏或功能缺失所致， 臨床表現(xiàn)為完全喪失辨色力；二色性色盲是因某一種視錐細(xì)胞缺失或功能喪失所致，如紅綠色盲；三色覺異常是因?yàn)樯X能力下降而色覺仍存在，這種情況也稱為色弱。 三色覺異常在區(qū)分不同顏色的能力上各不相同，因此，一些三色覺異常者可能具有正?；蚪咏５念伾鎰e力。 獲得性色盲是由于某些疾病所致，如眼病、化學(xué)物質(zhì)、全身性疾病等。 在臨床上，色盲與色弱區(qū)分界限不明顯，都為色覺障礙，只是色弱的嚴(yán)重程度較輕。 色弱分類包括全色弱和部分色弱。 在臨床上最多見的紅綠色盲是一種常見的X 連鎖隱性遺傳病， 通?；颊邽槟行?，發(fā)病率約為7%～10%。 在現(xiàn)實(shí)生活中，色盲患者因色覺障礙在日常生活中存在諸多不便，而且在求學(xué)、就業(yè)中也受到影響。 龐大的色盲人群也給整個(gè)社會(huì)形成沉重負(fù)擔(dān)。

時(shí)至今日， 色盲已有了非常有效的檢查方法，包括色盲檢查圖、色相排列檢測(cè)等。 但色盲仍缺乏有效的治療方法。 只能通過(guò)輔助的方法來(lái)補(bǔ)救。 以往的傳統(tǒng)的治療方法包括色盲眼鏡、教育訓(xùn)練、穴位按摩等。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及色盲相關(guān)研究的深入，色盲的治療取得一些新的進(jìn)展。 本文主要總結(jié)色覺相關(guān)學(xué)說(shuō)及色盲治療方法的新進(jìn)展。

1 色覺相關(guān)學(xué)說(shuō)及色盲發(fā)病機(jī)制

1.1 三色論

三色論又稱三色說(shuō)，是早期色覺研究中發(fā)現(xiàn)的重要理論，由英國(guó)科學(xué)家托馬斯·楊提出。 他假定人的視網(wǎng)膜中存在三種不同的感受器，即分別對(duì)紅、綠、藍(lán)三種不同波長(zhǎng)的光敏感，而每種感受器只對(duì)可見光譜中的某一個(gè)特定頻率的光波敏感并對(duì)之反應(yīng)。 1860 年，赫爾姆霍茲發(fā)展了托馬斯·楊的三色說(shuō)， 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為每種感受器會(huì)對(duì)可見光譜中的所有頻率的光波反應(yīng)，但只對(duì)特定頻率的光波有最大反應(yīng)。 每種感受器的感受曲線類似于正態(tài)分布曲線，在特定頻率附近位置感受性最大，離開特定頻率部分，感受性下降迅速。 當(dāng)光波入射到視網(wǎng)膜的時(shí)候，每種感受器都感受到所有的光譜的頻率，只是每種感受器的感受性不同，因而產(chǎn)生混合的顏色經(jīng)驗(yàn)。 當(dāng)不同頻率的混合的光入射到視網(wǎng)膜的時(shí)候，三種感受器分別對(duì)其中的特定頻率的光波產(chǎn)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生混合的顏色知覺。 根據(jù)三色說(shuō)，光譜中的任何顏色均可由紅、綠、藍(lán)三色混合組成。

1.2 黑林的拮抗說(shuō)

E·黑林根據(jù)很多顏色看起來(lái)都是混合色， 只有紅、綠、黃、藍(lán)四種顏色是純色而不是混色，提出有4種原色的學(xué)說(shuō)。 因紅與綠、黃與藍(lán)相混合得不出其他顏色，但可以得到灰或白，這種現(xiàn)象似乎是黃刺激抵消了藍(lán)刺激，綠刺激抵消了紅的刺激，因而黑林提出有3 對(duì)有拮抗作用的視素，即紅—綠視素、黃—藍(lán)視素及黑—白視素。 黑林認(rèn)為這3 對(duì)視素在光的刺激下表現(xiàn)為拮抗的作用，或者也可稱之為同化作用與異化作用。 如在紅光的刺激下，紅—綠視素通過(guò)異化作用產(chǎn)生紅色經(jīng)驗(yàn)，在綠光刺激下，紅—綠視素通過(guò)同化作用產(chǎn)生綠色經(jīng)驗(yàn)。 在黑與白經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)生上，在有光刺激的時(shí)候， 黑—白通過(guò)異化作用產(chǎn)生白色經(jīng)驗(yàn)，在無(wú)光刺激時(shí)，黑—白通過(guò)同化作用產(chǎn)生黑色經(jīng)驗(yàn)。 有研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜水平，色覺是按照三色理論提供的原理產(chǎn)生的，而在視覺系統(tǒng)更高的水平上，存在功能互為對(duì)立的細(xì)胞，他們?cè)陬伾募庸ど媳憩F(xiàn)為拮抗的作用。

1.3 現(xiàn)代神經(jīng)生理學(xué)相關(guān)理論

現(xiàn)代神經(jīng)生理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜上確實(shí)存在著3 種感色的錐體細(xì)胞，每種錐體細(xì)胞的色素在光照射下吸收某些波長(zhǎng)而反射另一些波長(zhǎng)的光。 每種錐體細(xì)胞色素對(duì)光譜不同波長(zhǎng)的光反應(yīng)不同，有著不同的光譜吸收曲線。 1971 年，J.J.福斯和P.L.瓦爾拉文所做的3 種錐體細(xì)胞的光譜吸收曲線已得到公認(rèn)。 藍(lán)色錐體細(xì)胞對(duì)短波長(zhǎng)（峰值在420 nm）的光響應(yīng)最大，綠色錐體細(xì)胞對(duì)中波長(zhǎng)（峰值在530 nm）的光響應(yīng)最大，紅色錐體細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)波長(zhǎng)（峰值在560 nm）的光最敏感。視錐細(xì)胞是負(fù)責(zé)人們色覺的細(xì)胞。 在視網(wǎng)膜上大約有600 萬(wàn)個(gè)。 不同種類錐體細(xì)胞對(duì)不同波長(zhǎng)的光反應(yīng)各異，三種錐體細(xì)胞敏感度相互重疊形成了正常人感受的色譜。 不同種類的視錐細(xì)胞含有不同類型的感光色素分子，包括兩種成分：第一種是七螺旋蛋白成分（或稱為“視蛋白”），第二種是視黃醛（膳食維生素A 的衍生物）。 感光色素分子負(fù)責(zé)吸收光，這個(gè)過(guò)程形成了視覺依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一階段。

根據(jù)色覺形成的機(jī)制，一個(gè)色覺正常的人可以看到的顏色一般都可以用紅、綠、藍(lán)三原色光的相加混合得到， 一個(gè)顏色視覺正常的人也被稱為三色覺者。三色覺者能夠分辨各種顏色。 如果一個(gè)人用三原色匹配光譜的各種顏色出現(xiàn)差錯(cuò)，就被稱為色弱。 如果缺少某一種視錐細(xì)胞或視錐細(xì)胞功能異常無(wú)法辨別某種顏色或完全不能辨別顏色，就被稱為色盲。 同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)先天性色覺障礙是由基因突變引起的，這種突變會(huì)影響正常視錐細(xì)胞的完整表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致視錐細(xì)胞的缺失或功能受損。

2 色盲治療的新進(jìn)展

2.1 新型的色盲眼鏡

色盲眼鏡的原理是補(bǔ)色與拮抗，在鏡片上進(jìn)行特殊鍍膜把射入眼鏡過(guò)多的光通過(guò)鏡片反射掉，把進(jìn)入眼睛太弱的光加強(qiáng)進(jìn)入的量，從而使進(jìn)入人眼的三基色比例趨向正常，最終達(dá)到正確辨色的效果。 一般情況下，這種鏡片是單眼佩戴的。 實(shí)踐證明一部分色覺缺陷患者通過(guò)佩戴有色眼鏡后色覺障礙可以得到改善。 根據(jù)色覺信號(hào)產(chǎn)生機(jī)制——正常人的視網(wǎng)膜上有紅、綠、藍(lán)三種視錐細(xì)胞來(lái)感受色覺的刺激，不同種類的視錐細(xì)胞中的視色素有著不同的響應(yīng)曲線（光譜吸收），美國(guó)一家公司開發(fā)的Enchroma 紅綠色盲矯正眼鏡， 使鏡片的光譜透過(guò)率函數(shù)成為類似光波濾波器，透過(guò)該鏡片被濾掉的光譜成分正好是那些紅綠色覺異?；颊咧泄庾V重疊最大的部分。 如對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，原來(lái)偏綠色的卻可以引起紅色響應(yīng)的光在經(jīng)過(guò)鏡片的過(guò)濾后，濾去了那些可能引起紅色刺激的部分光譜，只剩下了那些更加綠的部分，可以使得紅綠色弱患者能夠?qū)t綠有一定程度的辨別能力。 戴祖優(yōu)等人研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)紅綠色盲及紅綠色弱患者的色盲隱形眼鏡的治療是有效且安全性好的，并發(fā)現(xiàn)色覺辨別能力的提高與色盲嚴(yán)重程度正相關(guān)。 2AI 實(shí)驗(yàn)室研究開發(fā)了略帶紫色的Oxy-Iso 智能眼鏡，該類眼鏡主要功能是能夠讓醫(yī)護(hù)人員更加清晰地看到脈管系統(tǒng)、靜脈、青腫、青紫等，尤其是在強(qiáng)光下。 同時(shí)可以增強(qiáng)色盲患者對(duì)紅綠色的敏感度。 但Oxy-Iso 眼鏡在提升色盲患者紅色、綠色辨別能力的同時(shí)，會(huì)影響到他們本來(lái)正常的黃藍(lán)色辨別力。 從某種意義上，Oxy-Iso 眼鏡會(huì)讓人對(duì)顏色輪盤上的顏色感到更加困惑。 因會(huì)影響到對(duì)黃燈的判斷開車時(shí)不建議佩戴。

2.2 色盲的基因治療

全色盲（ACHM）通常是一種遺傳性疾病，ACHM屬于完全性視錐細(xì)胞功能障礙，視功能是以視桿細(xì)胞（主要用于夜間視力）為主。 患者臨床表現(xiàn)為中心視力下降、畏光、完全失去顏色辨別力、擺動(dòng)性眼球震顫等癥狀，及對(duì)長(zhǎng)波光敏感度降低、視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)異常等表現(xiàn)。其發(fā)病率為三萬(wàn)分之一，男性占多數(shù)。在我國(guó)這種病人并不多見。 在以往的研究中，基因治療成功恢復(fù)了患有紅綠色盲或全色盲動(dòng)物模型的視錐細(xì)胞功能。 目前已發(fā)現(xiàn)與全色盲相關(guān)突變基因有4 個(gè)，分別為環(huán)核苷酸控制的陽(yáng)離子通道α3 （CNGA3）、環(huán)核苷酸控制的陽(yáng)離子通道β3（CNGB3）、磷酸二酯酶6c（PDE6C）和鳥苷酸聯(lián)結(jié)蛋白（GNAT2）。 隱性遺傳性眼病的基因治療可將外源正常基因通過(guò)載體導(dǎo)入靶細(xì)胞， 從而達(dá)到治療的目的。 CNGA3-／-小鼠是CNGA3 基因純合敲除的模型，基因位于CNGA3 的第7 個(gè)外顯子被敲除掉。 Michalakis 等人利用該模型小鼠運(yùn)用rAAV5 載體（重組AAV5 載體），能夠恢復(fù)錐體功能達(dá)三個(gè)月時(shí)間。 該載體的啟動(dòng)子（0.5kb 的基因片段）具有小鼠藍(lán)敏視蛋白特異性。載體用AAv5 的衣殼蛋白包裝后， 可以更好的抵抗蛋白酶體降解的作用。CNGA3-/-小鼠在出生12～14 天后在視網(wǎng)膜下腔注射（6-9）×10rAAV 基因組顆粒，于10 周后檢測(cè)視網(wǎng)膜電圖顯示錐體功能開始恢復(fù)。 另外，CNGA3-/-小鼠經(jīng)過(guò)基因治療后發(fā)現(xiàn)，傳遞錐體沖動(dòng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞恢復(fù)了光反應(yīng)能力， 并且能將信號(hào)傳遞至大腦視覺皮層。Dominik Fischer等人使用基因治療載體腺病毒（AAV），他們將健康完整的基因整合到腺病毒的基因組中，再由腺病毒載體將這些基因帶進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞中。 首批受測(cè)全色盲患者共9 名， 均是CNGA3 基因雙等位基因變異者，皆為成年人。 研究者給這9 名成年患者的一只眼睛注射了帶有健康基因的載體腺病毒進(jìn)行基因替換，在接下來(lái)的一年時(shí)間里對(duì)他們的視覺功能進(jìn)行了數(shù)次檢查。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些受試者沒有出現(xiàn)與藥物相關(guān)的問題，同時(shí)，受試者的視覺情況得到了改善，與未接受治療的那只眼睛相比，治療后的眼睛看東西敏銳度更好，對(duì)比敏感度更高。 視覺測(cè)試還顯示，他們能至少看到一種顏色。 同時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于病變部分位于黃斑的人類全色盲病變可以通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)基因載體的改良達(dá)到治療黃斑部病變的目的。 全色盲是由基因缺陷引起的，最常見的是由CNGB3 基因突變引起全色盲1型，及由CNGA3 基因突變引起的全色盲2 型。 全色盲中有25%左右是由CNGA3 基因突變導(dǎo)致的。 有50%左右是由CNGB3 基因突變導(dǎo)致的。 由于基因的突變導(dǎo)致其指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成受損，最終使得視錐細(xì)胞缺乏，表現(xiàn)為全色盲。 2021 年，AGTC 公司對(duì)開發(fā)的兩種AAV 基因療法候選藥物進(jìn)行評(píng)估， 分別針對(duì)CNGB3和CNGA3 基因突變的ACHM。 該基因療法旨在以AAV 作為載體， 攜帶功能完好的人類CNGB3 或CNGA3 基因，并通過(guò)視網(wǎng)膜下注射，使視錐細(xì)胞表達(dá)功能性基因， 產(chǎn)生之前缺失的蛋白質(zhì)來(lái)恢復(fù)視錐細(xì)胞的正常功能。實(shí)驗(yàn)表明，在這兩項(xiàng)試驗(yàn)的劑量遞增部分中，ACHM 患者的畏光得到改善， 提示有生物活性依據(jù)。 基因治療已經(jīng)在全色盲及其他遺傳性視網(wǎng)膜疾病上取得突破，未來(lái)也將有新的成就有益于色盲患者。

3 結(jié)語(yǔ)

在臨床中也有一些用于色盲矯正的治療，如紅光增色儀通過(guò)刺激視細(xì)胞的色黃功能來(lái)增強(qiáng)對(duì)某些顏色的辨別能力。 視覺矯正儀包括了色盲矯正附鏡和視覺色盲矯正圖表， 通過(guò)對(duì)各種顏色進(jìn)行及時(shí)的分辨、轉(zhuǎn)換、識(shí)別、練習(xí)來(lái)提高視覺的功能。 但這些方法都是對(duì)色盲一定程度的補(bǔ)償，無(wú)法治愈色盲。 相信隨著對(duì)色盲發(fā)病機(jī)制的科學(xué)研究深入及治療方法的探索，色盲的治愈也將指日可待！