楊通飛 李慶瓊 邱璐

南寧市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西南寧 530001

黃體酮（progesterone）又稱孕酮，1934 年研究黃體內(nèi)分泌功能的小組首次分離出黃體酮。黃體酮應(yīng)該是指天然激素或微粉化的，而孕激素則是包括孕激素和合成孕激素的總稱。黃體酮缺乏會(huì)抑制子宮內(nèi)膜變?yōu)榉置跔顟B(tài)。分泌型子宮內(nèi)膜具有更多的血管性和腺性，以允許植入和支持新受精卵。天然孕酮（natural progesterone，P4）與合成孕酮相比具有獨(dú)特的藥效學(xué)活性和安全性。P4 在整個(gè)妊娠過程中通過抑制雌激素受體α（oestrogen receptor alpha，ER-α）的表達(dá)和降低對(duì)雌激素的敏感度來放松子宮。P4 在子宮肌層有多種功能，這可能有助于其在預(yù)防早產(chǎn)（preterm birth，PTB）方面的作用：它可以誘導(dǎo)高水平的環(huán)腺苷單磷酸腺苷（cyclic adenosine mono phosphate，cAMP）和時(shí)間依賴性一氧化氮合成酶（nntric oxide synthetase，NOS）的刺激，并抑制子宮肌層縫隙連接的形成。黃體酮對(duì)維持妊娠至關(guān)重要，孕酮缺乏與流產(chǎn)有關(guān)。妊娠早期補(bǔ)充孕酮是否能預(yù)防流產(chǎn)是一個(gè)長(zhǎng)期存在的研究問題，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已有70 多年的研究和爭(zhēng)論。根據(jù)結(jié)構(gòu)一般分為黃體酮及其衍生物。黃體酮衍生物又進(jìn)一步分為兩類：一類是19-去甲睪丸酮類（代表藥物是炔諾酮類，希諾孕酮等）；另一類是17α-羥孕酮類（代表藥物是醋酸甲羥孕酮，己酸羥孕酮）。

目前市場(chǎng)上黃體酮有多種不同的給藥途徑，比較常見的是口服給藥、陰道給藥、肌內(nèi)注射、皮膚給藥，主要的口服給藥方式有片劑、膠丸、膠囊，皮膚給藥方式有軟膏，注射給藥方式有油性注射劑，陰道給藥方式有栓劑、陰道環(huán)、凝膠劑。陰道給藥是緊跟著微分黃體酮發(fā)展的，因?yàn)橥ㄟ^皮膚吸收激素是困難的，不像雌二醇。合成衍生物如去甲睪酮更穩(wěn)定，更容易通過皮膚吸收。黃體酮口服吸收差，直到最近才有微分化制劑。臨床上應(yīng)用較多的劑型為口服膠囊、注射劑、陰道緩釋凝膠等。

1 臨床藥理學(xué)

黃體酮和雌二醇是準(zhǔn)備著床子宮的必要條件，當(dāng)沒有發(fā)現(xiàn)其他明顯的原因?qū)е虏辉袝r(shí)，可以避免輔助生殖技術(shù)（assisted reproduction techniques，ARTs），取而代之的是在自然周期的黃體早期單獨(dú)補(bǔ)充P4。P4對(duì)于懷孕至關(guān)重要，因?yàn)樗诩せ顟言凶訉m中的幾個(gè)P4 調(diào)節(jié)基因和子宮內(nèi)膜容受性的發(fā)展以允許著床方面的作用。臨床常用的孕激素類藥物包括黃體酮、地屈孕酮等，其中黃體酮已被廣泛應(yīng)用于臨床各類婦科疾病，由孕二醇在黃體生成系（luteinizing hormone，LH）作用下轉(zhuǎn)化而來，通過結(jié)合特異性受體（progesterone recepter，PR）在子宮、卵巢、乳房以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。PR 分為PR-A 和PR-B 兩種不同亞型，均具有相同的基因編碼及相似的編碼序列，唯一差異在于PR-B的N-末端相較于PR-A 多出164 個(gè)氨基酸。

黃體酮主要通過干擾子宮內(nèi)膜細(xì)胞的間接分裂，影響子宮內(nèi)膜的分泌活動(dòng)，從而創(chuàng)造有利于受精卵著床的環(huán)境。據(jù)報(bào)道，每天使用黃體酮?jiǎng)┝?00～300 mg，并選取不同時(shí)間段的子宮內(nèi)膜活檢樣本檢查，結(jié)果提示內(nèi)膜細(xì)胞的間接分裂活性被抑制，其活性減弱?？诜S體酮可顯著增加尿鈉排泄量，與抗醛固酮藥物如低劑量螺內(nèi)酯等療效相似，與醛固酮互為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。李君等一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究黃體酮治療妊娠重度高血壓效果的報(bào)道顯示，相較于單純靜脈滴注白蛋白，聯(lián)合使用黃體酮可有效降低患者血壓、延長(zhǎng)孕齡及提高經(jīng)陰道分娩率，且作用相對(duì)安全。其藥效作用主要表現(xiàn)為減少神經(jīng)損傷模型中的炎癥細(xì)胞和自由基，驅(qū)使細(xì)胞凋亡，從而緩解神經(jīng)損傷程度。汪華玲等通過進(jìn)行保胎飲聯(lián)合黃體酮膠丸治療脾腎兩虛型早期先兆流產(chǎn)的臨床研究，得出在保胎飲聯(lián)合黃體酮膠丸治療脾腎兩虛型早期先兆流產(chǎn)的過程中，未發(fā)生不良反應(yīng)，臨床治療效果極佳，可以在臨床治療中推廣使用。李軍通過進(jìn)行研究分析地屈孕酮與黃體酮膠丸治療先兆流產(chǎn)的臨床療效，得出結(jié)論分析地屈孕酮與黃體酮膠丸治療先兆流產(chǎn)的效果。由此可見，二者雖無顯著差異，但地屈孕酮略具優(yōu)勢(shì)。

2 臨床安全性

天然孕酮和合成黃體酮在療效和安全性方面都不存在等級(jí)效應(yīng)。P4 和合成黃體酮不表現(xiàn)出類效應(yīng)：無論是有效性還是安全性。另一種黃體酮，地屈孕酮（dydrogesterone，DYD，也被稱為反孕酮），其特征是P4分子的結(jié)構(gòu)、代謝、藥理活性及作用等方面存在明顯的差異。與天然孕酮相比，包括DYD 在內(nèi)的合成黃體酮缺乏鎮(zhèn)靜、抗雄激素、利尿、抗宮縮和神經(jīng)保護(hù)作用，而這些作用從受孕到分娩的維持妊娠期間可能非常重要。黃體酮不同的給藥途徑均具有不同程度的用藥不良反應(yīng)，存在一定的安全性差異。黃體酮的注射劑溶媒為大豆油，因此肌注黃體酮具有一定的毒副作用，引起注射部位疼痛、硬結(jié)以及注射過敏反應(yīng)，甚至引起局部炎癥例如無菌性膿腫。且肌內(nèi)注射較為疼痛，降低患者的耐受性，影響藥物吸收，降低生物利用度。此外，黃體酮的肌內(nèi)注射劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，若肌內(nèi)注射20 mg/次，則不良反應(yīng)發(fā)生率＞30%；若肌內(nèi)注射10 mg/次，則不良反應(yīng)發(fā)生率＜5%。黃體酮口服制劑具有肝臟首過代謝效應(yīng)，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，生物利用度降低。而黃體酮陰道給藥不良反應(yīng)較少，臨床安全性高。陰道給藥經(jīng)陰道黏膜吸收，藥物擴(kuò)散至子宮頸、子宮體，在子宮局部即可達(dá)到較高的藥物濃度并維持穩(wěn)定，加之吸收入血的比例低，減少全身毒性不良反應(yīng)發(fā)生率。但黃體酮陰道給藥會(huì)刺激陰道增加分泌物含量，性交疼痛，影響性欲，甚至引起陰道出血、乳房觸痛、瘙癢、煩躁和發(fā)熱等，同時(shí)該類劑型價(jià)格較貴，經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)低的患者接受度較小。

3 臨床應(yīng)用

3.1 先兆流產(chǎn)

先兆流產(chǎn)的定義是陰道出血，子宮頸閉合，發(fā)生在胎兒能在子宮外存活的胎齡之前。流產(chǎn)的兩個(gè)重要的臨床危險(xiǎn)因素是有關(guān)流產(chǎn)史和陰道出血，陰道出血是即將流產(chǎn)的潛在指標(biāo)。孕早期合并黃體功能不足導(dǎo)致自然流產(chǎn)結(jié)果占60%，已經(jīng)成為威脅母體妊娠的一大重要因素。PTB 是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因，其發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚，Romero等提出并更新了可能導(dǎo)致PTB 的生理途徑與早產(chǎn)綜合征相關(guān)的病理過程，她提出了早產(chǎn)綜合征（preterm parturition syndrome，PPS）的病因，包括感染、血管、壓力-營養(yǎng)因素，子宮過度膨脹、宮頸疾病、荷爾蒙、過敏或未知原因。因此尋求一種有效的預(yù)防、治療手段對(duì)提高母嬰生存率具有重要價(jià)值。有學(xué)者指出，給予有效的藥物干預(yù)黃體功能不足的早期妊娠患者，對(duì)維持其雌、孕激素的均衡以及維持子宮的穩(wěn)定狀態(tài)，同時(shí)可促進(jìn)乳房發(fā)育，為哺乳做準(zhǔn)備，對(duì)降低妊娠結(jié)局異常具有積極作用。黃體酮常用于孕早期流產(chǎn)，具有防止妊娠丟失、防止受精卵植入異常、平衡炎性細(xì)胞因子、抑制NK 細(xì)胞活性和花生四烯酸的釋放、抑制子宮肌層興奮性收縮作用，均提示黃體酮對(duì)治療孕早期黃體功能不足具有一定效果。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)沿著一個(gè)順序生物學(xué)梯度增加，從沒有流產(chǎn)史的11%到有6 次或以上流產(chǎn)史的64%。奚旭霞等的研究中，對(duì)278 例先兆流產(chǎn)孕婦按照孕酮水平分為兩組，分別采取對(duì)照組及黃體酮治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)予以黃體酮的患者其保胎成功率高于對(duì)照組患者。因此，妊娠早期補(bǔ)充黃體酮，第一是防止無癥狀且有反復(fù)流產(chǎn)史的婦女流產(chǎn)，第二是挽救懷孕早期就開始出血的婦女。孕酮對(duì)于懷孕的建立和維持是至關(guān)重要的，為子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備，以便早期胚胎著床。孕酮在生理上的重要性促使研究人員、醫(yī)生和患者考慮在妊娠早期補(bǔ)充孕酮以防止流產(chǎn)。

3.2 異常子宮出血

了解正常的月經(jīng)周期對(duì)了解異常子宮出血是很重要的。月經(jīng)周期是下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸荷爾蒙相互作用的結(jié)果。無排卵周期的女性有雌激素刺激子宮內(nèi)膜，而沒有黃體酮來調(diào)節(jié)和組織子宮內(nèi)膜。這可能導(dǎo)致不規(guī)則的出血，或不可接受的嚴(yán)重或超過正常月經(jīng)7 d 的預(yù)期。異常子宮出血的定義是月經(jīng)量、時(shí)間或時(shí)間表異常的出血。它很常見，占婦科就診人數(shù)的1/3。異常子宮出血最常見的極端生育期、青春期和圍絕經(jīng)期，占圍絕經(jīng)期婦科門診就診人數(shù)的70%?！皣^經(jīng)期”的定義是“更年期”開始前后的一段時(shí)間，通常以潮熱和月經(jīng)不規(guī)律等生理癥狀為特征。因此，圍絕經(jīng)期的管理是婦科的核心技能。黃體酮是月經(jīng)大量出血時(shí)在緊急情況下的一線治療方法。口服：去甲睪酮（在月經(jīng)周期的第5～25 天）；醋酸甲羥孕酮（在周期的第16～21 天）或微粉黃體酮200 mg 口服，每天1次，每月12 d，治療的目的是限制失血和提高婦女的生活質(zhì)量。

3.3 子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)組織，由上皮細(xì)胞組成，包括腔內(nèi)和腺內(nèi)的上皮細(xì)胞，由支持基質(zhì)細(xì)胞包圍，共同構(gòu)成子宮的最內(nèi)層。子宮的主要功能是支持生育，而子宮內(nèi)膜是接受胚胎、促進(jìn)著床和蛻膜，支持胚胎生長(zhǎng)和發(fā)育直至胎盤形成的關(guān)鍵層。無對(duì)抗的雌激素，無論是內(nèi)源性的還是治療性的，都可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜增生和潛在的子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜對(duì)內(nèi)源性和外源性雌激素極為敏感。孕激素是維持子宮內(nèi)膜富營養(yǎng)化的基本激素。其生理作用是為子宮內(nèi)膜著床做準(zhǔn)備。其作用是克服雌二醇（E）的增殖作用，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)和血管的分化。無排卵周期、肥胖和胰島素抵抗是子宮內(nèi)膜癌的主要危險(xiǎn)因素。孕激素（孕酮和黃體酮）包括左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器，能夠預(yù)防或治療增生、不典型增生，甚至是分化良好的子宮內(nèi)膜癌。在絕經(jīng)期激素治療期間，孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜對(duì)抗雌激素在有子宮的婦女的增殖作用。聯(lián)合口服避孕藥的使用已被反復(fù)證明可以降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，并隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低。這種有益的效果是由于在與雌激素連續(xù)服用的藥丸中含有黃體酮，含不同黃體酮的聯(lián)合口服避孕藥盡管藥理特性不同，但對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用相同。

3.4 其他

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，黃體酮除在月經(jīng)失調(diào)、經(jīng)前期緊張綜合征、流產(chǎn)、黃體功能不足、更年期綜合征及預(yù)防子宮內(nèi)膜增生癥等婦產(chǎn)科領(lǐng)域起重要作用之外，其在國內(nèi)外其他領(lǐng)域的研究表明仍有較大的研究和臨床應(yīng)用價(jià)值。在乳房安全方面，一個(gè)相對(duì)的共識(shí)已經(jīng)達(dá)成，即長(zhǎng)期暴露于藥物孕激素水平與雌激素結(jié)合的環(huán)境中，無論是通過避孕藥具的使用（暫時(shí)的，盡管目前使用的風(fēng)險(xiǎn)有小的提高）還是絕經(jīng)激素治療（主要是雌激素+孕激素配方，但不是雌激素+孕酮或地屈孕酮），會(huì)增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。黃體酮也是一種能在大腦和脊髓自身合成且有自身受體的神經(jīng)活性甾體。黃體酮易透過血腦屏障，通過孕酮受體介紹，對(duì)由于腦梗死、脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦水腫等神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的腦神經(jīng)損傷細(xì)胞起營養(yǎng)和保護(hù)作用。另外，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)如面神經(jīng)、坐骨神經(jīng)等也可以合成一定量的黃體酮，這為周圍神經(jīng)損傷之后的修復(fù)提供新的思路，但目前還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段。由于黃體酮能夠加強(qiáng)呼吸，改善肺泡功能，有研究表明可試用于治療中老年婦女睡眠呼吸暫停綜合征，通常每日口服10 mg。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，黃體酮在消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、男性生殖系統(tǒng)等均有應(yīng)用研究。值得注意的是，孕酮的生理作用包括調(diào)節(jié)其他組織，包括大腦、乳房和骨骼。此外，孕酮通過非經(jīng)典信號(hào)通路的作用可能為通過靶向這些途徑預(yù)防早產(chǎn)提供未來的方向。

4 小結(jié)

最近的研究強(qiáng)調(diào)孕酮作用的復(fù)雜性和必要性，一些值得注意的生理黃體酮的作用，比如懷孕的維持、排卵和正常的大腦功能。在健康的子宮內(nèi)膜中，黃體酮和雌激素信號(hào)協(xié)調(diào)在一個(gè)緊密的、動(dòng)態(tài)的相互作用中驅(qū)動(dòng)正常的月經(jīng)周期。黃體酮作為一種內(nèi)源性激素，它的安全性高于其衍生物，具有廣闊的應(yīng)用前景。目前除在婦科領(lǐng)域和輔助生殖領(lǐng)域應(yīng)用較多外，國內(nèi)側(cè)重“泌尿系統(tǒng)”的應(yīng)用研究，而國外則在“心血管系統(tǒng)”方面的研究取得進(jìn)展，同時(shí)國內(nèi)外在“中樞神經(jīng)系統(tǒng)和男性生殖”方面均較為重視。近年來黃體酮新的劑型有注射用脂質(zhì)體、鼻腔給藥制劑、陰道環(huán)、納米粒、微球、皮膚遞藥制劑等。開發(fā)新的黃體酮藥物劑型可以改善現(xiàn)有的制劑缺點(diǎn)，增加生物利用度，減少毒副作用，給患者帶來更多的選擇范圍，不僅使其使用方便，且不局限于婦科領(lǐng)域，可擴(kuò)大應(yīng)用范圍。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，方便有效的黃體酮新制劑有望應(yīng)用于臨床。