張毅 張迎迎 張濤

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，遼寧錦州 121000

冠脈微血管性心絞痛（coronary microvascular angina，CMVA）是指由冠脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）導(dǎo)致的在勞累負(fù)荷誘導(dǎo)等因素作用下冠脈微血管不能滿足心肌代謝對(duì)血流的需求時(shí)所表現(xiàn)的心絞痛樣癥狀或呼吸困難。目前，CMVA 臨床上主要靠排除性診斷，往往耗時(shí)長、成本高。因此，探索一種簡單有效的實(shí)驗(yàn)室診斷具有重要的研究價(jià)值。研究表明，CMVA 的發(fā)病與微血管的炎癥反應(yīng)及功能障礙密切相關(guān)。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可通過影響一氧化氮通路導(dǎo)致冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞舒縮功能障礙。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospho lipaseA2，Lp-PLA2）可促進(jìn)炎癥因子釋放，降低一氧化氮的生成，導(dǎo)致冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；且二者通過簡單的抽血化驗(yàn)即可獲得，節(jié)約時(shí)間與經(jīng)濟(jì)成本。因此，本研究通過檢測中老年女性CMVA 患者Lp-PLA2 和Hcy 在血清中的表達(dá)，分析二者聯(lián)合檢測在CMVA 診斷中的價(jià)值，以期為中老年女性CMVA 患者的診斷提供參考價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年11 月～2021 年9 月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院以心前區(qū)不適為主訴住院的中老年女性患者216 例進(jìn)行回顧性分析。年齡55～74 歲，平均（64.56±0.23）歲，平均病程（0.90±0.04）年。其中128例陽性CMVA 患者納入觀察組，陰性88 例患者納入對(duì)照組。所有研究對(duì)象均需遵循以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性，年齡≥45 歲且已獲得患者知情同意；（2）CMVA應(yīng)符合以下定義：①主要由勞累誘發(fā)的胸痛，偶爾可出現(xiàn)在靜息狀態(tài)下；②至少具有以下三項(xiàng)心肌缺血客觀證據(jù)中的一項(xiàng)：負(fù)荷狀態(tài)下心電圖ST 段的改變（相對(duì)導(dǎo)聯(lián)的ST 段水平壓低≥1 mv，逐漸出現(xiàn)并消失；ST 段壓低持續(xù)至少1 min；2 次或2 次以上短暫缺血發(fā)作的間隔時(shí)間為5 min）；心肌負(fù)荷下的計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photo emission computed tomography，SPECT）、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）或正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）等顯示可逆性心肌灌注缺損及其他心肌缺血的代謝性證據(jù)，如冠狀靜脈竇乳酸值測定等；③冠脈造影正常、接近正常、管壁不規(guī)則或小于20%以下的管腔狹窄；④除外非心源性胸痛或其他心臟疾病導(dǎo)致的胸痛，如變異性心絞痛、心肌炎、心肌病或瓣膜病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有冠狀動(dòng)脈大血管病變、心肌炎、心肌病、風(fēng)濕性心臟病、嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病/嚴(yán)重心功能不全者；（2）嚴(yán)重肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限的2 倍）、腎功能不全（血肌酐>2.5 mg/dl）；（3）有自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、腦血管疾病及周圍血管疾病者、近期（1個(gè)月內(nèi)）手術(shù)、肺動(dòng)脈栓塞、休克等。

1.2 觀察指標(biāo)

收集所有患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，臨床資料包括年齡、吸煙史（吸煙定義：累計(jì)吸煙≥100 支，戒煙≥1 年者除外）、糖尿病史、高血壓病史。行冠狀動(dòng)脈造影明確冠狀動(dòng)脈是否存在明顯異常（狹窄≥20%）。行24 h 動(dòng)態(tài)心電圖明確是否存在心肌缺血陽性表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如下：血清Hcy、血清Lp-PLA2、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、尿酸（uic acid，UA）、肌酐（creatinine，Cre）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、尿素（urea）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

觀察組患者的高血壓發(fā)生率、吸煙率、TG、LDLC、FBG、Hcy、Lp-PLA2 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者的年齡、HDL-C、UA、Cre值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[n（%），，M[P25，P75]）

2.2 中老年女性CMVA 患者影響因素的Logistic 回歸分析

以中老年女性是否患有CMVA 為因變量（是=1，否=0），以是否有高血壓病史、是否吸煙、TG、LDL-C、FBG、Hcy 及Lp-PLA2 為自變量進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示高血壓病史、TG、FBG、Hcy、Lp-PLA2是中老年女性CMVA 發(fā)生的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。見表2～3。

表2 中老年女性CMVA 患者影響因素的Logistic 回歸分析

表3 自變量賦值情況

2.3 血清Lp-PLA2 和Hcy 診斷中老年女性CMVA的ROC 曲線分析結(jié)果

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清Hcy 及Lp-PLA2診斷中老年女性CMVA 的曲線下面積（AUC）分別為0.782、0.642，最佳截?cái)嘀捣謩e為12.56 μmol/L、595.40 U/L，二者聯(lián)合診斷的AUC 為0.815，且各AUC之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4～5，圖1。

表4 血清Lp-PLA2 和Hcy 診斷中老年女性CMVA 的ROC 曲線分析結(jié)果

表5 各診斷策略AUC 的比較

圖1 血清Hcy、Lp-PLA2 及二者聯(lián)合診斷中老年女性微血管性心絞痛的ROC 曲線

3 討論

CMVA 是多因素作用下冠脈微循環(huán)障礙導(dǎo)致的心肌氧供需失衡時(shí)產(chǎn)生的心絞痛癥狀，其在不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛患者中的占比呈逐年增長之勢。有研究顯示，女性相比男性更少檢測到阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，且這一疾病狀況在中老年女性群體中更為突出。冠狀動(dòng)脈微血管主要包括前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈，前小動(dòng)脈的內(nèi)徑約為0.1～0.5 mm，小動(dòng)脈的內(nèi)徑約＜0.1 mm，它們?cè)诠诿}造影中不易顯影，臨床上CMVA 常被診斷為心臟神經(jīng)官能癥，導(dǎo)致CMVA 患者常得不到及時(shí)有效的治療，癥狀反復(fù)發(fā)作，從而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，CMVA 已引起越來越多的學(xué)者關(guān)注，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚無定論，目前可能的發(fā)病機(jī)制有冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降、微循環(huán)障礙、內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)等。

Lp-PLA2 作為炎癥介質(zhì)的一種，在血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色。它主要由巨噬細(xì)胞分泌，以低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）復(fù)合物的形式存在于血液中。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2 可將氧化的LDL 水解成氧化的非酯化脂肪酸（oxNEFAs）和溶血磷脂膽堿（lysoPC），進(jìn)而靶向作用于內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）、平滑肌細(xì)胞（SMCs）等，影響細(xì)胞活力、炎癥細(xì)胞的歸巢及ECs 和SMCs 的功能反應(yīng)，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)。另有研究表明，CMVA 可能與Lp-PLA2 導(dǎo)致的冠脈血流緩慢有關(guān)。同時(shí)，研究報(bào)道Hcy 是一種反映血管損傷的含硫氨基酸，是蛋氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化過程中的代謝產(chǎn)物，與心血管疾病密切相關(guān)。高Hcy 可促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化，其具體機(jī)制包括干擾血管舒張因子一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，影響內(nèi)皮細(xì)胞氣體傳遞素硫化氫相關(guān)的信號(hào)通路的調(diào)控，干擾內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化功能，增加可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的細(xì)胞內(nèi)部活性氧（ROS）的濃度等。此外，過量的Hcy 可與蛋白質(zhì)結(jié)合導(dǎo)致血管損傷。以上研究表明，Hcy 可能通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及誘發(fā)血管炎癥反應(yīng)影響冠脈微循環(huán)導(dǎo)致CMVA 的發(fā)病。本研究通過對(duì)216 例中老年女性的數(shù)據(jù)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的Lp-PLA2（718.23±179.56）U/L、Hcy（15.64±7.82）μg/L，對(duì)照組的Lp-PLA2（615.28±176.74）U/L、Hcy（10.15±2.69）μg/L，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。二元Logistic 回歸分析顯示，在校正了其他混雜因素之后，Lp-PLA2 及Hcy 仍是中老年女性發(fā)生CMVA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CMVA 的發(fā)生與其他許多潛在危險(xiǎn)因素相關(guān)，如吸煙、糖尿病、衰老、高血壓和高脂血癥。本研究顯示，高血壓病史、TG、FBG 為中老年女性發(fā)生CMVA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與上述結(jié)論基本一致。本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙與中老年女性CMVA 發(fā)病有關(guān)，可能的原因?yàn)楸狙芯康倪x取對(duì)象為女性，且樣本量較少，地域上也存在局限性，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步行多中心研究，深入研究其相關(guān)關(guān)系。

血清Lp-PLA2 及Hcy 作為血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，廣泛用于各類血管炎癥疾病及心腦血管疾病并發(fā)癥的診斷。裴旭東等的研究證實(shí)二者與胱抑素C 聯(lián)合對(duì)老年腦卒中的診斷效能優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷。郭根心等也證實(shí)聯(lián)合檢測Lp-PLA2 和Hcy 可提高對(duì)老年冠心病患者LEAD 的診斷效能。通過本研究發(fā)現(xiàn)，無論是血清Lp-PLA2 還是Hcy，在單獨(dú)診斷CMVA 時(shí)都存在著敏感度或特異性不高的情況，而將其二者聯(lián)合進(jìn)行診斷時(shí)，可得到一個(gè)較為理想的敏感度和特異性，從而提高CMVA 的診斷效能，這與前述的兩項(xiàng)類似的研究結(jié)果基本一致。但本研究依舊存在未將兩項(xiàng)指標(biāo)的Cutoff 值帶回診斷標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論及樣本量過少等局限性，有望在后續(xù)研究中予以改正及完善。

綜上所述，血清Lp-PLA2 及Hcy 是中老年女性CMVA 患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且二者聯(lián)合檢測可提高該疾病的診斷效能。