賈蒙蒙,陳海春，張賜東

(1.運(yùn)動(dòng)與健康福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建師范大學(xué)體育與科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350117；2.龍巖學(xué)院體育與健康學(xué)院，福建 龍巖 364012)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFLD)是最常見的慢性肝病，在當(dāng)今肥胖大流行的背景下，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)飆升[1]．NAFLD是一個(gè)廣義的術(shù)語，用于涵蓋不同嚴(yán)重程度的 “疾病進(jìn)展譜”，從肝臟甘油三酯(triglyceride，TG)過多積累的肝臟脂肪變性，再到非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝臟纖維化、肝硬化和肝癌[2]．傳統(tǒng)意義上，“NAFLD”這個(gè)“名稱”更側(cè)重于“酒精”，可能忽視了“代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素”，因此不少專家認(rèn)為“NAFLD”這個(gè)名稱并不是一個(gè)合適的“術(shù)語”[3]．為了應(yīng)對(duì)這種情況，2020年初，以澳大利亞悉尼大學(xué)Jacob George教授牽頭的國際專家小組提出將“NAFLD”重新命名為“代謝相關(guān)脂肪性肝病”(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，目前已達(dá)成國際共識(shí)[4-5]．相對(duì)于“NAFLD”“MAFLD” 的診斷更注重于代謝紊亂， 要求在原有診斷脂肪肝的基礎(chǔ)上(肝臟活檢、血液生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查)，需要同時(shí)存在超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙3項(xiàng)中的1項(xiàng)．

一般情況下，高熱量飲食和久坐的生活方式是MAFLD 的重要誘導(dǎo)因素．MAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，改變生活方式可消除肝臟脂肪變性、NASH以及改善肝臟纖維化[6]．目前，并沒有規(guī)范的藥物可以阻止脂肪變性向 NASH 的進(jìn)展．運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是防治MAFLD最經(jīng)濟(jì)、安全、有效的策略，事實(shí)上，許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了運(yùn)動(dòng)的功效[7-9]．運(yùn)動(dòng)改善 MAFLD的分子機(jī)制仍有待確定，但可以確定的是運(yùn)動(dòng)可以增加機(jī)體的能量消耗，并激活與能量代謝相關(guān)的信號(hào)通路．SIRT1是一種能量感受器，將環(huán)境、營養(yǎng)信號(hào)與代謝穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來，參與調(diào)節(jié)代謝和壓力相關(guān)的生理反應(yīng)[10-11]．運(yùn)動(dòng)可以激活這個(gè)能量感受器，通過去乙?；恍┺D(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白來抑制脂肪性肝病的進(jìn)展．因此本文從運(yùn)動(dòng)和SIRT1入手，闡述運(yùn)動(dòng)以及SIRT1在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)和炎癥等方面的生物學(xué)作用，并深入討論運(yùn)動(dòng)和SIRT1作為治療MAFLD的分子機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)防治MAFLD提供充足的理論依據(jù)．

1 SIRT1概述

沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2，Sir2)是在酵母中發(fā)現(xiàn)的一種組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)，Sir2相關(guān)酶(sirtuins，Sirt)是Sir2的哺乳動(dòng)物同源物．因其能夠增加酵母、蒼蠅、蠕蟲和老鼠的壽命而備受全世界的關(guān)注．Sirt隸屬Ⅲ類HDAC家族，與Ⅰ類和Ⅱ類去乙酰酶不同，這類HDAC的特點(diǎn)是酶的催化活性依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)，并受NAD+/NADH的動(dòng)態(tài)變化調(diào)節(jié)[12]．在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)7種 Sirtuins直系同源物，其中SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 主要位于細(xì)胞核中，SIRT2主要存在于胞質(zhì)溶膠中，SIRT3、SIRT4、SIRT5 存在于線粒體中，它們可以使多種底物去乙?；?，在細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用[13-14]．在Sirt家族中，SIRT1是最受關(guān)注的一個(gè)，在接下來的段落里我們主要關(guān)注SIRT1．

在人類中，編碼SIRT1的基因位于染色體10q22.1，長約33 kb，翻譯后的蛋白質(zhì)分子質(zhì)量大小約為60 ku，共由500個(gè)氨基酸殘基組成[15]．SIRT1擁有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域，在分子水平上，SIRT1的主要功能是修飾蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基．并在多種組織/器官中表達(dá)，連接哺乳動(dòng)物體內(nèi)和外部環(huán)境，確保代謝活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡．SIRT1的酶促反應(yīng)消耗NAD+，催化底物的乙?；?一般是賴氨酸殘基)被轉(zhuǎn)移到裂解的NAD+上，釋放煙酰胺(nicotinamide，NAM)、O-乙酰-ADP-核糖(O-acety1-ADP-ribose，O-AADPR)、去乙酰基底物．SIRT1儼然已經(jīng)演化為細(xì)胞的一個(gè)“能量傳感器”，通過NAD+感受細(xì)胞 “能量狀態(tài)”和“氧化還原狀態(tài)”的變化，見圖1．

圖1 SIRT1去乙?；复俜磻?yīng)過程Fig.1 Enzymatic reaction process of SIRT1 deacetylation

研究顯示，SIRT1不僅可以去乙?；M蛋白，還可以去乙?；芏嘀匾霓D(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白，這種效應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)活性和可用水平的改變，從而調(diào)控多種生物學(xué)過程[16-17]．除此之外，SIRT1自身也受到飲食和環(huán)境壓力的調(diào)節(jié)．SIRT1的活性可受NAD+、NADH和一些NAD+的代謝物以及NAD+補(bǔ)救途徑中的中間產(chǎn)物如煙堿，煙酸等的調(diào)節(jié)， 其中尤以局部微環(huán)境NAD+水平的變化影響最為顯著．研究顯示，哺乳動(dòng)物煙堿磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)和煙堿/煙酸單核苷酸腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase，NMNAT)催化NAD+的合成途徑對(duì)SIRT1起主要調(diào)節(jié)作用[16]．進(jìn)一步研究表明NAD+/NADH的比值對(duì)SIRT1的激活起作用，不是由于NAD+的增加，而是由于NADH的減少．

綜上所述，SIRT1是一種能量感受器，將環(huán)境、營養(yǎng)信號(hào)與細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來，參與調(diào)節(jié)代謝和壓力相關(guān)的生理反應(yīng)．大量證據(jù)表明，SIRT1不僅是重要的細(xì)胞能量傳感器，而且還可以保護(hù)細(xì)胞免受代謝壓力的影響．SIRT1的藥理激活可防止脂肪肝所有階段的發(fā)展，包括發(fā)病、進(jìn)展和并發(fā)癥．因此，SIRT1在脂肪肝和其他代謝疾病所涉及的能量代謝途徑中扮演著重要且有益的角色．

2 SIRT1在代謝相關(guān)脂肪性肝病中的作用

2.1 SIRT1下調(diào)SREBP-1c和ChREBP減少肝臟DNL

穩(wěn)定同位素示蹤劑研究表明，MAFLD患者的一個(gè)重要特征是無論是否禁食肝臟DNL均異常升高，且DNL與肝內(nèi)TG水平獨(dú)立相關(guān)[18]．因此，無法調(diào)節(jié)的DNL是MAFLD患者肝臟脂質(zhì)蓄積的主要特征．肝臟DNL 受膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol-regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c)和碳水化合物響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate-responsive element-binding protein，ChREBP)等轉(zhuǎn)錄因子和下游靶基因，如脂肪酸合酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)、硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(stearoyl CoA desaturase-1，SCD1)的調(diào)控[19-21]．胰島素信號(hào)可誘導(dǎo)SREBP1c的激活，由PI3K/ AKT信號(hào)通路介導(dǎo)，并依賴于核受體肝X受體(liver X receptor，LXR)；升高的葡萄糖則可以直接激活ChREBP．

在HFD誘導(dǎo)肥胖小鼠的肝臟中SREBP-1c乙?；斤@著升高，腺病毒介導(dǎo)的SIRT1過表達(dá)可以減輕這種肝臟脂肪變性和SREBP-1c介導(dǎo)的脂肪生成信號(hào)[22]．相關(guān)研究表明，p300/CBP乙酰化酶通過增加SREBP-1c上Lys289和Lys309的乙?；瘉碓黾悠滢D(zhuǎn)錄活性，而SIRT1通過在同一位點(diǎn)通過去乙?；瘉硐抡{(diào)SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄活性[23]．同樣，使用SIRT1藥理激活劑(白藜蘆醇和SRT1720)或增加NAD+前體煙酰胺核苷，也可以降低SREBP-1c和相關(guān)的肝臟脂肪生成基因表達(dá)譜，如FAS、SCD1和ACC1，從而保護(hù)肝臟免受HFD誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性[24]．ChREBP是另一個(gè)參與脂肪形成的脂質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，它與SREBP-1c協(xié)同刺激TG的合成．高脂飲食可誘導(dǎo)肝臟ChREBP乙?；黾樱?SIRT1表達(dá)和去乙?；钚砸餐瑯咏档停甒ang等人[25]使用Cre-loxP 方法特異性敲除肝臟中SIRT1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ChREBP啟動(dòng)子上游組蛋白H3K9和組蛋白H4K16乙?；缴?，ChREBP表達(dá)增加，正常喂養(yǎng)條件下的小鼠也發(fā)展為脂肪肝．

因此，以上數(shù)據(jù)充分揭示了SIRT1在調(diào)節(jié)脂質(zhì)生成轉(zhuǎn)錄因子(SREBP-1c和ChREBP)轉(zhuǎn)錄活性方面發(fā)揮著重要作用，SIRT1可能是通過組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的去乙?；瘉砜刂聘闻K的脂質(zhì)平衡．

2.2 SIRT1上調(diào)ATGL和PPARα增加肝臟FAO

叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1(factor forkhead box O1，F(xiàn)oxO1)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長中發(fā)揮重要作用，是細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、代謝和應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)分子．FoxO1作為機(jī)體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在感受到能量不足時(shí)，一方面可以可被AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)磷酸化激活，激活的 AMPK 直接磷酸化并調(diào)節(jié)FoxO1 的亞細(xì)胞定位，阻止FoxO1 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而誘導(dǎo)ATGL 的上調(diào)，增加肝臟脂肪分解來減少脂肪沉積[26]．另一方面FoxO1還可以被SIRT1去乙?；せ?，繼而刺激脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose tissue TG lipase，ATGL)并抑制G0/G1 轉(zhuǎn)換基因 2(G0/G1 switch gene protein 2，G0S2)在肝臟的表達(dá)[27-28]．現(xiàn)有研究表明，SIRT1與 AMPK在細(xì)胞能量匱乏狀態(tài)下相互調(diào)控，SIRT1的去乙酰化增加了AMPK的磷酸化．肝臟中表達(dá)組成型活性 FoxO1(constitutively active FoxO1，CA-FoxO1)轉(zhuǎn)基因小鼠中ATGL mRNA 和蛋白質(zhì)水平增加， G0S2 表達(dá)降低；而在肝臟特異性 FoxO1敲除小鼠中，肝臟 ATGL 表達(dá)降低、G0S2 表達(dá)增加，表明 FoxO1可以調(diào)節(jié)ATGL 和 G0S2 表達(dá)[29]．從以上結(jié)果可以看出，SIRT1/AMPK/FoxO1信號(hào)通路的激活誘導(dǎo) ATGL蛋白表達(dá)并增強(qiáng)脂質(zhì)水解，減少肝臟脂質(zhì)積累．

過氧化物酶體增殖劑激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)是一種配體激活性轉(zhuǎn)錄因子，其主要內(nèi)源性配體是脂肪酸．除此之外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(peroxlsome proliferator activated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α)也是PPARα啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的重要影響因素．當(dāng)PPARα被激活時(shí)，其誘導(dǎo)線粒體基質(zhì)中脂肪酸分解代謝相關(guān)基因的表達(dá)，例如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I(carnitine palmitoyl-transferase 1，CPT1)、脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)、解耦聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2，UCP2)．研究顯示，SIRT1主要通過去乙?；疨GC-1α來增加PPARα的轉(zhuǎn)錄活性，繼而促進(jìn)肝臟中脂肪酸的β氧化．特異性敲除SIRT1基因?qū)?huì)導(dǎo)致PPARα轉(zhuǎn)錄信號(hào)失活，同時(shí)發(fā)現(xiàn) PGC-1α乙?；黾?、脂肪酸β氧化減少以及肝臟脂肪變性易感性增加[30]．相反，通過腺病毒介導(dǎo)的SIRT1過表達(dá)降低了PgC-1α乙?；⒃黾恿薖PARα轉(zhuǎn)錄信號(hào)、β氧化功能，從而減輕肝臟脂肪變性[31]．

以上數(shù)據(jù)表明，脂肪酸β氧化是肝臟利用TG的主要途徑， FoxO1和PPARα信號(hào)通路在調(diào)節(jié)這一過程中發(fā)揮重要作用．FoxO1和PPARα均是感受能量變化的轉(zhuǎn)錄因子，其活性受SIRT1的去乙?；{(diào)控．

2.3 SIRT1下調(diào)NF-κB增加肝臟抗炎作用

肝臟脂肪變性是MAFLD的標(biāo)志性特征，通常無癥狀且可逆轉(zhuǎn)．然而當(dāng)存在持續(xù)性炎癥的情況下，肝脂肪變性可能發(fā)展為更嚴(yán)重的肝損傷．其特征為巨噬細(xì)胞浸潤和高水平的促炎性細(xì)胞因子．轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)在炎癥過程中發(fā)揮著重要作用[32]．典型的NF-κB以RelA/p65異源二聚體形式存在，細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB與NF-κB抑制蛋白(inhibitory protein of NF-κB，IκB)結(jié)合成三聚體復(fù)合物定位于細(xì)胞質(zhì)中，兩者結(jié)合便掩蓋了 NF-κB的核定位信號(hào)(處于失活狀態(tài))[33-34]．一旦觸發(fā)炎癥反應(yīng)，IκB就會(huì)被IκB激酶磷酸化，并靶向其泛素化和降解，IκB降解后，NF-κB能夠從IκB釋放并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，激活促炎通路[35]．

p300/CBP可以乙?；疪elA/p65并激活NF-κB轉(zhuǎn)錄．SIRT1 與 NF-κB 的 RelA/p65 亞基發(fā)生相互作用，并通過在Lys310處使 RelA/p65 去乙?；瘉硪种破滢D(zhuǎn)錄活性[36]．越來越多的證據(jù)表明，SIRT1參與了與炎癥相關(guān)MAFLD的發(fā)病機(jī)制．肝臟特異性敲除SIRT1或全身SIRT1雜合敲除可顯著增加巨噬細(xì)胞的積累和浸潤，并伴隨著更高水平的巨噬細(xì)胞標(biāo)記物在肝臟中的表達(dá)[37]．SIRT1在轉(zhuǎn)基因小鼠中的過表達(dá)顯示出對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝的有益作用，并通過下調(diào)NF-κB活性來降低促炎性細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)[38]．SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇或SRT1720[39]通過下調(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性和TNF-α的產(chǎn)生，在乙醇代謝物處理的巨噬細(xì)胞中也表現(xiàn)出抗炎作用．

這些數(shù)據(jù)表明，SIRT1是MAFLD中必不可少的抗炎調(diào)節(jié)劑，主要是通過使NF-κB去乙?；⑾抡{(diào)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，減少巨噬細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生．

2.4 SIRT1上調(diào)FoxO1和 PGC-1α增加肝臟抗氧化作用

“多重打擊理論”是解釋MAFLD發(fā)病機(jī)制的公認(rèn)理論， OS是該理論的基石，并在單純性脂肪變性(non-alcoholic fatty liver，NAFL)向NASH的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用．肝細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累導(dǎo)致參與MAFLD發(fā)展的多種途徑受損，如脂質(zhì)代謝、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和凋亡，因此OS被認(rèn)為是最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的第三種損傷[40-41]．OS的程度通常取決于ROS產(chǎn)生和抗氧化能力之間動(dòng)態(tài)平衡．ROS誘導(dǎo)的過度OS可被幾種抗氧化酶解毒，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，Gpx)．越來越多的證據(jù)表明，SIRT1在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[42-43]．研究顯示，SIRT1通過調(diào)控參與氧化還原調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子， 繼而激活抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)OS[44]．

SIRT1 通過去乙?；疐oxO1和 PGC-1α以增加其抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄活性，增加下游抗氧化基因錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，MnSOD)、血紅素加氧酶-1 (heme oxygenase-1，HO-1)和CAT的表達(dá)[45-46]．除了FoxO1，SIRT同樣可以影響核因子 NF-E2 相關(guān)因子(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，NRF2)．在高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD中，α-硫辛酸(SIRT1激活劑)可以去乙酰化并激活NRF2的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致靶抗氧化基因(SOD、CAT、HO-1)的高表達(dá)，繼而保護(hù)脂肪肝的肝臟OS[47]．另外，輔酶 Q10(coenzyme Q10，Co Q10)可以顯著增加糖尿病大鼠肝臟SIRT1和NRF2 基因的表達(dá)，同時(shí)增加了SOD、CAT的活性[48]．除此之外，白藜蘆醇(SIRT1特異性激活劑)治療可降低大鼠 MAFLD 的嚴(yán)重程度，至少部分是由SOD、CAT和GPX抗氧化活性升高，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(lipid PerOxide，LPO)如丙二醛(malonaldehyde，MDA)和4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal，4-HNE)降低介導(dǎo)的[49]．SIRT1特異性基因調(diào)控，在OS中作用提供了更直接的支持．在SIRT1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，SIRT1的這種有益作用至少歸因于兩種機(jī)制，刺激誘導(dǎo)抗氧化蛋白以及下調(diào)促炎細(xì)胞因子(如 TNF-α 和 IL-6)[50]．相反，肝臟 SIRT1 缺失會(huì)顯著增加肝臟以及多個(gè)其他組織中的 ROS 水平，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟OS[51-52]．以上數(shù)據(jù)支持SIRT1對(duì)肝臟OS和相關(guān)脂肪性肝疾病的有益影響．值得注意的是，SIRT1對(duì)OS的影響有很大一部分原因可能是肝臟DNL/FAO/炎癥改善所間接誘導(dǎo)的，因此如何評(píng)價(jià)SIRT1直接調(diào)控脂肪肝抗氧化基因的證據(jù)仍需進(jìn)一步研究．

綜上所述，SIRT1可以去乙酰化多種轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白，在脂肪肝和其他代謝疾病所涉及的代謝途徑中扮演重要角色．雖然SIRT1的功能和細(xì)節(jié)尚未完全闡明，但已經(jīng)有足夠多的證據(jù)表明，這種酶可感受營養(yǎng)的可用性，并將這一信息傳遞給控制能源物質(zhì)利用和能量適應(yīng)的蛋白，從而幫助建立合適的生理反應(yīng)．

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)SIRT1水平的調(diào)控及機(jī)制

3.1 肝臟的運(yùn)動(dòng)代謝

運(yùn)動(dòng)最直接影響的器官就是骨骼肌，每一次骨骼肌收縮都需要大量的ATP．在持續(xù)運(yùn)動(dòng)中，ATP的產(chǎn)生對(duì)骨骼肌來說是一個(gè)巨大的代謝挑戰(zhàn)．運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致能量轉(zhuǎn)換急速增加，尤其是骨骼肌和心肌，能量需求在骨骼肌中變化高達(dá) 100 倍，在心臟中變化也高達(dá) 10 倍[53]．

除了 “骨骼肌”，運(yùn)動(dòng)對(duì)于全身器官來說都是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，特別是“肝臟”，因?yàn)樗粌H負(fù)責(zé)向工作的肌肉提供能量供應(yīng)，還負(fù)責(zé)此時(shí)全身的糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)．運(yùn)動(dòng)期間，肝臟暴露于門靜脈中胰島素和胰高血糖素濃度的改變．在嚙齒類動(dòng)物身上，一次急性運(yùn)動(dòng)肝臟的轉(zhuǎn)錄物是骨骼肌(比目魚肌)轉(zhuǎn)錄物的3倍，肝臟基因的上調(diào)或下調(diào)更為明顯[54]．因此，運(yùn)動(dòng)后肝臟基因顯著差異表達(dá)的一個(gè)解釋是能量應(yīng)激的誘導(dǎo)，非力竭性運(yùn)動(dòng)后，能量消耗主要發(fā)生在肝臟，而不是在工作肌肉中．

3.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)SIRT1的影響

運(yùn)動(dòng)期間，能量需求急劇增加，為了維持代謝穩(wěn)態(tài)，能量產(chǎn)生必須與能量需求相適應(yīng)．ATP是人體可以直接利用的能量，其中線粒體電子傳遞鏈和細(xì)胞質(zhì)的電子轉(zhuǎn)移是ATP產(chǎn)生所必需的．NAD 是電子轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，NAD 的還原和氧化形式的比率(NADH/NAD+)反映了機(jī)體氧化還原穩(wěn)態(tài)，線粒體中的比率比胞質(zhì)溶膠中的高約 100～1 000 倍[55]．在肌膜中NAD+/NADH 比率的增加，導(dǎo)致 SIRT1 mRNA 和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)增強(qiáng)[56]．綜上所述，運(yùn)動(dòng)可以改變 NAD+/NADH 比率，并導(dǎo)致 SIRT1 的有效誘導(dǎo)也就不足為奇了．

3.2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)血液循環(huán)中SIRT1的影響

血液循環(huán)中的去乙?；杆脚c不同器官功能障礙相關(guān)．值得注意的是，血液循環(huán)中SIRT1并不一定可以直接反映肝臟中SIRT1的功能，但血液循環(huán)中SIRT1可能反映外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)的活性和表達(dá)[57]．相關(guān)研究表明， PBMC與肝細(xì)胞具有相同的胚胎起源，因此它們也可以準(zhǔn)確地代表肝細(xì)胞的變化[58]．研究發(fā)現(xiàn)，由于體質(zhì)量增加和代謝紊亂可導(dǎo)致血液SIRT1濃度的下降[59]．Villanova 等人[60]的一項(xiàng)研究中，分別采集15名普通人群和的 15名意大利賽艇專業(yè)運(yùn)動(dòng)員的血液，并從血液樣本中分離出PBMC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBMC的去乙?；富钚詮?18 歲到 40 歲逐漸增加，然后在接下來的 20 年持續(xù)減少，令人驚訝的是，專業(yè)運(yùn)動(dòng)員的體育鍛煉可以上調(diào)SIRT1活性．現(xiàn)有證據(jù)表明Villanova 等人首次在人類中證明了SIRT1活性的年齡函數(shù)，并且這可以通過體育鍛煉來改變．另外一項(xiàng)研究中，阻力和有氧訓(xùn)練相結(jié)合的 12 周鍛煉計(jì)劃確實(shí)提高了健康、老年、超重參與者血液中 SIRT1 的活性，從而導(dǎo)致能量代謝增強(qiáng)以適應(yīng)增加的能量需求，并且這種增加可能會(huì)通過額外的飲食調(diào)整而增強(qiáng)[53]．以上結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)確實(shí)可以增加不同人群SIRT1的表達(dá)水平和活性，然而這些研究多集中在血液層面．

3.2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟中SIRT1的影響

由于研究人類肝臟的局限性，動(dòng)物模型常被用于闡明肝臟中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平．Zou等人[10]測量了斑馬魚(人類和斑馬魚之間的肝細(xì)胞組成、功能、信號(hào)傳導(dǎo)、損傷反應(yīng)和調(diào)節(jié)肝病的細(xì)胞過程相似，斑馬魚已被用于探索肝病、肝癌和再生的研究，斑馬魚是研究NAFLD 機(jī)制的合適模型)肝臟中SIRT1的蛋白質(zhì)水平，發(fā)現(xiàn) HFD 斑馬魚降低了SIRT1的表達(dá)，游泳運(yùn)動(dòng)減弱了高脂肪飲食誘導(dǎo)的 SIRT1 通路的抑制．這些結(jié)果表明，游泳干預(yù)可以激活 SIRT1信號(hào)并減少高脂飲食引起的肝損傷．

在嚙齒類動(dòng)物中，8 周的有氧運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)小鼠肝臟SIRT1的蛋白表達(dá)，通過抑制脂肪分解、增強(qiáng)肝臟中的線粒體生物合成和FAO化來降低由高脂肪飲食引起的 MAFLD，這些變化是 SIRT1 介導(dǎo)的細(xì)胞通路激活的結(jié)果，尤其是 AMPK 的誘導(dǎo)[61]．另一項(xiàng)關(guān)于揭示有效能量供應(yīng)所需的遺傳機(jī)制研究中，高耐力小鼠模型的運(yùn)動(dòng)能力是對(duì)照小鼠的 3.8 倍，并且肝臟中SIRT1表達(dá)升高，結(jié)果表明，SIRT1作為一種遺傳特征可能會(huì)推動(dòng)肝臟代謝向更高的燃料產(chǎn)量方向發(fā)展，以提供在力竭運(yùn)動(dòng)期間所需的能量需求[62]．也有報(bào)道稱，在肝臟中 SIRT1 過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，增加的 SIRT1 并不能保證改善葡萄糖代謝和改善胰島素敏感性[63]．這表明運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的適應(yīng)非常復(fù)雜，而不是只依賴于某一種蛋白質(zhì)，SIRT1 的活性也不僅僅依賴于 NAD+水平．

注：“↑”表示升高； “↓”表示下調(diào)．圖2 運(yùn)動(dòng)激活SIRT改善MAFLD的分子機(jī)制Fig.2 Molecular Mechanism of exercise activated SIRT improving MAFLD

大量研究顯示，SIRT1是感受能量可用性和調(diào)節(jié)代謝的細(xì)胞傳感器．運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的能量匱乏可增加代謝器官(骨骼肌、心臟、肝臟)NAD+水平，改變NAD+/NADH 比率，激活SIRT1；另外這還會(huì)增加AMP/ATP比率并激活A(yù)MPK，AMPK和SIRT1成相互促進(jìn)作用[64-65]．值得注意的是，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的 SIRT1 活性增加是全身性的，在許多器官中都可以觀察到，例如肌肉[66]、心臟[67]、大腦[68]． SIRT1是細(xì)胞能量代謝的重要調(diào)節(jié)劑，對(duì)糖酵解、氧化磷酸化和FAO有直接影響．因此，定期運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致全身適應(yīng)，恢復(fù)代謝性疾病患者組織器官中(肝臟)SIRT1 的水平，使細(xì)胞代謝過程正?；瑥亩鴾p輕這些疾病的嚴(yán)重程度．運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使肝臟脂質(zhì)含量發(fā)生了重大變化，這表明肝臟代謝顯著適應(yīng)了規(guī)律的身體活動(dòng)．

4 小結(jié)

運(yùn)動(dòng)是防治MAFLD的一種有效的非藥物療法(圖2)，其潛在機(jī)制與能量代謝傳感器 SIRT密切相關(guān)．定期運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致全身適應(yīng)，恢復(fù)MAFLD患者組織器官中SIRT1 的水平，既可以改善發(fā)病機(jī)制，又可以預(yù)防 MAFLD的發(fā)展．運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的 SIRT1信號(hào)激活在肝臟脂質(zhì)代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用，一方面通過控制依賴SREBP-1c/ChREBP的脂肪生成和FoxO1/PPARα的脂肪酸β氧化，抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)合成和增加肝細(xì)胞脂質(zhì)利用；另一方通過調(diào)控NF-κB和PGC-1α/FoxO1/NRF2，增加肝細(xì)胞抗炎和抗氧化作用，保護(hù)細(xì)胞免受代謝壓力面的影響．因此，定期運(yùn)動(dòng)可使細(xì)胞代謝過程正常化并減輕疾病的嚴(yán)重程度．本文總結(jié)了運(yùn)動(dòng)對(duì)MAFLD的改善效應(yīng)和相關(guān)分子機(jī)制，將加深人們對(duì) “運(yùn)動(dòng)是良藥”的理解與認(rèn)識(shí)，鼓勵(lì)人們通過運(yùn)動(dòng)手段消除慢性病，為“邁向健康中國2030”打下堅(jiān)實(shí)健康基礎(chǔ)．