李青 冉婭 魏巍 程勃超 李坤 陳婷 呂笑麗 鄧偉※

精神分裂癥可分為缺陷型和非缺陷型兩類亞型[1]。缺陷型精神分裂癥（deficit schizophrenia,DS）是以原發(fā)性、持續(xù)性陰性癥狀為特征的亞型。缺陷型占精神分裂癥約32.64%[2]。相比非缺陷型精神分裂癥（non-deficit schizophrenia,NDS），DS患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重、預(yù)后更差[3-5]?？v向研究發(fā)現(xiàn)DS患者的側(cè)腦室體積較NDS患者更大[6]，神經(jīng)發(fā)育相關(guān)研究則發(fā)現(xiàn)兩種亞型患者的局部溝回指數(shù)等腦皮質(zhì)折疊特征的分布模式不同[7]，但也有meta分析表明兩種亞型患者大腦體積未見明顯差異[8]。然而這些研究的對(duì)象多是經(jīng)過治療或是有較長(zhǎng)病程的患者，不同的用藥情況以及較長(zhǎng)的病程可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響[9]。本研究擬在首發(fā)未治療的精神分裂癥患者中探討缺陷型與非缺陷型患者大腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積變化特征。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2003年1月至2010年8月四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心門診及住院的首發(fā)未治療精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，未曾服用過任何抗精神病藥物，或服藥時(shí)間≤3 d且劑量低于常規(guī)治療量；③符合復(fù)核分型策略要求（詳見后文）；④年齡16～45歲；⑤右利手[10]，漢族，小學(xué)畢業(yè)以上文化，可理解神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；②伴有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ其他疾病者；③對(duì)檢查不合作或不能有效完成測(cè)驗(yàn)者；④患有色盲、色弱、口吃、耳聾及智能障礙者；⑤存在MRI禁忌證者。

同期通過廣告招募正常對(duì)照（healthy controls，HCs）。入組標(biāo)準(zhǔn)：①不患有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ的任何疾病，不曾服用抗精神病藥、抗抑郁藥；②無精神疾病史及家族史；③年齡16～45歲；④右利手，漢族，小學(xué)畢業(yè)以上文化，可理解神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)內(nèi)容；⑤社會(huì)功能完好（能夠完成日?；顒?dòng)，具備社會(huì)參與、溝通能力，擁有良好的精神狀態(tài)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；②患有色盲、色弱、口吃、耳聾及智能障礙者；③存在MRI禁忌證者。

本研究通過四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審查。受試者本人或監(jiān)護(hù)人研究前簽署知情同意書。

1.2 臨床分型 采用復(fù)核分型策略解決部分首發(fā)未治療DS患者首次評(píng)估分型時(shí)病程不足的問題?；颊呷虢M2年以后進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)使用缺陷型精神分裂癥診斷量表（schedule for the deficit syndrome,SDS）[11]對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行復(fù)核分型。該量表對(duì)情感受限、情感范圍減低、言語貧乏、興趣阻抑、目的性感受差及社會(huì)動(dòng)機(jī)減退6種陰性癥狀的嚴(yán)重程度及原發(fā)性進(jìn)行評(píng)估。DS型復(fù)核分型標(biāo)準(zhǔn)：至隨訪期末至少存在2種臨床意義顯著的上述陰性癥狀，連續(xù)病程2年以上，且陰性癥狀為原發(fā)者。不符合該標(biāo)準(zhǔn)者為NDS型。

1.3 臨床評(píng)定 入組時(shí)收集所有受試者的性別、年齡、受教育年限等一般人口學(xué)資料。由經(jīng)過一致性檢驗(yàn)的精神科醫(yī)生采用DSM-Ⅳ軸Ⅰ障礙臨床定式檢查（structured clinical interview for DSM-Ⅳ-TR axis I disorders,patients edition，SCID-I/P）對(duì)受試者進(jìn)行系統(tǒng)的精神檢查并診斷。采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評(píng)定患者精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度。

1.4 影像學(xué)數(shù)據(jù)收集及預(yù)處理 所有受試者入組即進(jìn)行頭部MRI掃描。采用GE 3.0 T MR成像系統(tǒng)（EXCITE,General Electric,Milwaukee,USA），并用8通道頭線圈提高信噪比。3D T1圖像通過3D擾相梯度回波序列（spoiled gradient echo，SPGR）獲得。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間8.5 ms，回波時(shí)間3.4 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，層厚1 mm，視野 24 cm×24 cm，矩陣 256×256，體素大小 0.47 mm×0.47 mm×1.00 mm，層數(shù)156。由2位放射科主治醫(yī)師對(duì)所有受試者掃描圖形進(jìn)行評(píng)定，剔除不合格圖像（頭動(dòng)、金屬偽影）。

在Matlab 2013 b平臺(tái)，采用SPM8內(nèi)建的精確配準(zhǔn)李代數(shù)微分同胚配準(zhǔn)算法（diffeomorphic anatomical registration using the exponentiated Lie algebra,DARTEL）[12]技術(shù)，基于體素的形態(tài)學(xué)分析法對(duì)結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。處理流程包括：圖像對(duì)齊；磁場(chǎng)不均勻性校正；組織分割；體積調(diào)制；空間平滑調(diào)制后，參考既往基于體素的形態(tài)學(xué)研究，對(duì)灰白質(zhì)體積圖像采用全寬半高（full width at half maximum,FWHM）值為6 mm的高斯平滑核做高斯平滑[13]。所得平滑后灰質(zhì)及白質(zhì)體積圖像進(jìn)行后續(xù)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 人口學(xué)及臨床數(shù)據(jù)用SPSS 22進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素方差分析對(duì)人口學(xué)特征進(jìn)行組間比較，兩患者發(fā)病年齡、PANSS量表得分組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，病程不符合正態(tài)分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。影像學(xué)數(shù)據(jù)用SPM 8分析，使用方差分析比較三組間灰質(zhì)和白質(zhì)差異，多重比較校正采用族系錯(cuò)誤（family-wise error，F(xiàn)WE）法?？刂苹颊吣挲g、性別及受教育程度，使用偏相關(guān)分別分析DS組和NDS組差異腦區(qū)體積與PANSS評(píng)分相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與臨床特征 共納入精神分裂癥患者91例，正常對(duì)照44名，因未進(jìn)行MRI掃描或掃描影像質(zhì)量差剔除3例，最終DS組、NDS組、HC組各44例納入分析。

三組間年齡、性別、受教育年限及體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DS組病程較NDS組長(zhǎng)（P＜0.05）。PANSS評(píng)分比較，DS組的陰性癥狀分較NDS組高（t=7.70，P＜0.01），陽性癥狀分較NDS組低（t=2.50，P=0.01），兩組間一般精神病理分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.01，P=0.99）。見表1。

表1 三組被試一般資料與臨床特征

2.2 基于體素的形態(tài)學(xué)分析 方差分析顯示，灰質(zhì)體積在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），白質(zhì)體積在三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，F(xiàn)WE校正）。進(jìn)一步的兩兩比較顯示，DS組白質(zhì)體積較HC組減少（P＜0.05，F(xiàn)WE校正），區(qū)域包括小腦后葉、雙側(cè)枕葉舌回、左側(cè)丘腦，見圖1、表2。DS組與NDS組間、NDS組與HC組間的對(duì)比未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 DS組相對(duì)于HC組白質(zhì)體積減少腦區(qū)

2.3 白質(zhì)體積與臨床癥狀相關(guān)性 在DS患者中，白質(zhì)體積與PANSS評(píng)分相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在NDS患者中，校正年齡、性別及受教育程度，右側(cè)舌回（r=0.37，P=0.02）及左側(cè)舌回（r=0.39，P=0.01）與PANSS陰性癥狀量表分存在正相關(guān)關(guān)系，其他區(qū)域白質(zhì)體積與PANSS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

本研究通過對(duì)首發(fā)未服藥精神分裂癥患者進(jìn)行缺陷型和非缺陷型分型，發(fā)現(xiàn)DS組的病程較NDS組更長(zhǎng)，陰性癥狀更重。通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)DS組相對(duì)于HC組出現(xiàn)雙側(cè)枕葉、左側(cè)丘腦、小腦腦區(qū)白質(zhì)體積減少，并未發(fā)現(xiàn)DS組和NDS組灰質(zhì)、白質(zhì)體積的差異。在進(jìn)一步的相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)NDS患者腦區(qū)中雙側(cè)枕葉舌回白質(zhì)體積與陰性癥狀評(píng)分存在正相關(guān)。

與NDS患者比較，DS患者突出表現(xiàn)為陰性癥狀較重，陽性癥狀較輕，這一結(jié)果提示亞型間的PANSS總分差異不能簡(jiǎn)單解釋為癥狀嚴(yán)重程度的差異，而應(yīng)根據(jù)癥狀維度進(jìn)行具體分析[3,14]。首發(fā)未服藥DS患者陰性癥狀嚴(yán)重程度更高，提示DS患者在早期階段就已經(jīng)存在明顯的缺陷癥狀。同時(shí)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DS較NDS患者的陰性癥狀更嚴(yán)重，與認(rèn)知功能缺陷有關(guān)[15]，如注意功能障礙[16-17]、記憶功能[18]和執(zhí)行功能[19]等。DS患者較重的陰性癥狀不但嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)認(rèn)知功能，同時(shí)也損害社會(huì)認(rèn)知功能[20]，如病恥感[17]，這些可能是造成DS患者轉(zhuǎn)歸差、社會(huì)功能恢復(fù)困難的原因之一。因此研究DS特異性的生物學(xué)標(biāo)記物能夠?yàn)榫珳?zhǔn)干預(yù)提供有力的證據(jù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)DS患者小腦、雙側(cè)枕葉和丘腦的白質(zhì)體積下降，本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)DS患者小腦腦區(qū)的白質(zhì)體積下降，并且在經(jīng)過1年治療后白質(zhì)體積無明顯變化，提示小腦的白質(zhì)體積改變可能是DS神經(jīng)發(fā)育中比較穩(wěn)定的病理改變[21-22]。小腦異常的結(jié)構(gòu)和功能改變，可能與注意力缺陷等認(rèn)知功能障礙和社交退縮等社會(huì)認(rèn)知功能障礙[23]有密切的聯(lián)系。此外也有研究發(fā)現(xiàn)DS患者的丘腦結(jié)構(gòu)異常[23]，經(jīng)過治療后丘腦的灰質(zhì)體積增加，而白質(zhì)體積無明顯改變[24]，表明丘腦灰質(zhì)可能對(duì)藥物治療比較敏感，而白質(zhì)的修復(fù)比灰質(zhì)更慢。此外，功能網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)DS患者視覺皮質(zhì)的功能網(wǎng)絡(luò)存在異常[25-27]，提示DS患者枕葉功能網(wǎng)絡(luò)障礙是DS病理生理機(jī)制的重要基礎(chǔ)?；屹|(zhì)結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥枕葉皮質(zhì)異常，DS較NDS的溝回模式指數(shù)低[14]。這些研究提示枕葉結(jié)構(gòu)異常是DS的神經(jīng)發(fā)育異常腦區(qū)之一。

本研究中一項(xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)是NDS組枕葉的白質(zhì)體積與陰性癥狀呈正相關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)DS組白質(zhì)體積與陰性癥狀相關(guān)，提示缺陷分型并不與陰性癥狀平行發(fā)展，單獨(dú)依靠陰性癥狀并不能預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后。

本研究存在一定不足：首先樣本量相對(duì)較小，未來研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)未服藥DS患者表現(xiàn)出比NDS患者更明顯的白質(zhì)結(jié)構(gòu)缺陷，反映DS腦體積缺損在疾病早期即存在，尤其是邊緣系統(tǒng)、小腦、枕葉，可能參與DS的病理生理機(jī)制，代表著DS結(jié)構(gòu)的“內(nèi)表型”。