孟祥鵬，閆煥利，許光霞

作者單位：252600 聊城市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(孟祥鵬、許光霞)，新生兒科(閆煥利)

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS)，是一種多系統(tǒng)受累的罕見和嚴(yán)重的遺傳代謝性疾病，通常與mtDNA第3243位點(diǎn)發(fā)生A>G基因突變有關(guān)，主要臨床特征為漸進(jìn)性加重的腦病和卒中樣發(fā)作，極易致殘或早期死亡[1]?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的1例MELAS患者的臨床資料，患者合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，婚后首次發(fā)作MELAS時(shí)被誤診為病毒性腦炎，第2次發(fā)作時(shí)正處于妊娠期，經(jīng)外周血基因檢測(cè)方得以確診MELAS，并順利產(chǎn)下健康男嬰1名。mtDNA 3243A>G突變與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是否有相關(guān)性，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚未見相關(guān)報(bào)道。

1 病例患者，女性，37歲，因“胡言亂語(yǔ)9 d，發(fā)作性四肢抽搐6.5 h”于2018年1月15日入院?；颊哂谌朐呵? d無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，伴有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。6.5 h前患者出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐，表現(xiàn)為全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，約1 min左右四肢抽搐自行緩解，但仍有意識(shí)不清，共發(fā)作約五次。2017年12月5日因停經(jīng)行早孕試紙檢查提示(+)，2018年1月5日在我院行子宮彩超示“早孕、活胎，胎芽大小相當(dāng)于9周0 d”?；颊呒韧袕?fù)發(fā)性流產(chǎn)史12年，婚后孕8周+自然流產(chǎn)2次，孕20周+胚胎停止發(fā)育2次，曾就診于多家三級(jí)醫(yī)院生殖中心，并行清宮手術(shù)2次，術(shù)后完善流產(chǎn)組織染色體檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。4年前曾因“記憶力下降13 d，右側(cè)肢體活動(dòng)不靈11 d”第1次在我科治療(2014年2月14日)。住院期間出現(xiàn)高熱、一過(guò)性四肢抽搐及發(fā)作性額顳部頭痛。首次住院期間輔助檢查：腰椎穿刺顱內(nèi)壓116 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，CSF無(wú)色、透明，細(xì)胞計(jì)數(shù)50×106/L，蛋白532 mg/L，糖3.94 mmol/L，氯化物115.8 mmol/L；EEG：彌漫性慢波，以左顳葉為著；頭顱MRI：左側(cè)顳頂枕葉、丘腦多發(fā)異常信號(hào)，考慮腦炎可能大(圖1)。當(dāng)時(shí)診斷為病毒性腦炎，給予抗病毒、脫水降顱壓、補(bǔ)液及營(yíng)養(yǎng)支持治療，治療后15 d后病情好轉(zhuǎn)出院，遺留有反應(yīng)遲鈍、記憶力下降及右上肢活動(dòng)欠靈活?；颊咦杂咨聿陌?、聽力逐年下降，25歲結(jié)婚，月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)日期為2017年10月25日。否認(rèn)家族中類似病史。入院查體：身材消瘦，昏睡狀態(tài)，查體欠合作。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射存在，余顱神經(jīng)檢查不配合。四肢刺激后可活動(dòng)，肌張力正常，雙側(cè)腱反射()。雙側(cè)病理征(+)。腦膜刺激征(-)。心肺腹部查體未見明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞13.79×109/L、中性粒細(xì)胞92.0%。血?dú)夥治觯喝樗?1.7 mmol/L(正常值0.5～1.8 mmol/L)。凝血指標(biāo)、糖化血紅蛋白及生化系列均未見明顯異常。頭顱MRI：腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)(以皮質(zhì)為主，右側(cè)顳枕頂葉區(qū)為新發(fā)病變)，腦萎縮，符合線粒體腦病表現(xiàn)(圖2)。外周血線粒體基因檢測(cè)提示MT-TL1基因的變異m.3243A>G，突變比例為11%(圖3)。診斷：MELAS。給予患者地西泮控制癲癇，同時(shí)予以輔酶Q10為基礎(chǔ)的多種維生素并用的“雞尾酒療法”。入院第2 d患者四肢抽搐得以控制，至第10 d時(shí)神志轉(zhuǎn)清，能夠自主下床活動(dòng)，行血乳酸丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)篩查提示陽(yáng)性，建議其完善MR波譜成像檢查證實(shí)有無(wú)病灶區(qū)及CSF區(qū)乳酸雙峰，患者及家屬因經(jīng)濟(jì)原因拒絕，住院12 d后病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 第1次MELAS發(fā)作時(shí)頭顱MRI+DWI示左側(cè)顳頂枕葉、丘腦多發(fā)異常信號(hào)(箭頭所指)

圖2 第2次MELAS發(fā)作時(shí)頭顱MRI+DWI示腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)(以皮質(zhì)為主，右側(cè)顳枕頂葉區(qū)為新發(fā)病變)，腦萎縮(箭頭所指)

圖3 基因檢測(cè)。MT-TL1基因的變異m.3243A>G(箭頭所指)

患者出院后定期來(lái)我科及婦產(chǎn)科復(fù)查，妊娠過(guò)程中胎兒各項(xiàng)發(fā)育良好，產(chǎn)前MELAS未再?gòu)?fù)發(fā)，后于2018年7月11日在全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，產(chǎn)下健康男嬰1名(體重3 150 g)?；颊弋a(chǎn)后規(guī)律服用左乙拉西坦(每次500 mg，2次/d)進(jìn)行抗癲癇治療，平均每年癲癇發(fā)作2～3次，隨訪其子身體健康。

2 討論MELAS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且每次發(fā)作的表現(xiàn)常不相同，極易漏診或誤診。本例患者首次發(fā)病時(shí)，主要表現(xiàn)為高熱、頭痛、癲癇及精神癥狀等，結(jié)合EEG、CSF及影像學(xué)檢查，誤診為病毒性腦炎。有研究[2]顯示，頭顱MRI聯(lián)合DWI在鑒別早期病灶是否為卒中樣發(fā)作中發(fā)揮了極其重要的作用。第2次發(fā)病時(shí)，患者出現(xiàn)難以解釋的、持續(xù)的高乳酸血癥，對(duì)比分析前后2次的MRI檢查特點(diǎn)顯示，病變是自一側(cè)顳葉開始，逆時(shí)針?lè)较蛳驅(qū)?cè)腦葉發(fā)展，與腦血管供血分布無(wú)相關(guān)性。有研究[3]表明，線粒體功能異?？蓪?dǎo)致包括腦、耳等多器官病變，且聽覺(jué)受損水平與線粒體病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，故高度懷疑MELAS的可能，最終通過(guò)血液基因檢測(cè)得以確診。需要注意的是：(1)約80%的MELAS患者可出現(xiàn)mtDNA 3243A>G突變，若檢測(cè)第3243位點(diǎn)未見明顯病變，還需進(jìn)一步檢測(cè)有無(wú)3271T>C等其他熱點(diǎn)基因突變。(2)線粒體基因突變?cè)谌梭w不同組織的比例各不相同。有研究[4]表明，血液細(xì)胞的線粒體基因突變檢出率要低于肌肉組織、甚至低于尿液，因此血液基因檢測(cè)并非診斷MELAS絕對(duì)可靠的依據(jù)，陰性結(jié)果并不能完全排除MELAS，基因檢測(cè)存在一定的局限性，并不能完全替代肌肉活檢。

mtDNA 3243A>G是最常見的線粒體基因突變，是一系列疾病的共同病因，MELAS是其中最常見的一種臨床表型，該基因突變不僅累及腦、骨骼肌、心臟及肝臟等諸多器官，對(duì)孕產(chǎn)婦亦有重大的影響[5]。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者在研究線粒體疾病與妊娠和分娩的關(guān)系以及與之相關(guān)的病理生理機(jī)制方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，女性線粒體病患者在妊娠與分娩過(guò)程中，并發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)或先兆子癇等產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。另有研究[7]證實(shí)，與健康產(chǎn)婦或其他類型的線粒體病相比，在妊娠、剖腹產(chǎn)及早產(chǎn)過(guò)程中，mtDNA 3243A>G突變的孕婦流產(chǎn)或并發(fā)嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥，如妊娠期糖尿病、呼吸衰竭及高血壓病等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。與此同時(shí)，胎兒極易早產(chǎn)，具有低體重、易感染等特點(diǎn)，大部分胎兒需轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護(hù)室進(jìn)一步治療。分析可能MELAS患者在妊娠期的呼吸系統(tǒng)能量需求明顯增加，導(dǎo)致ATP生成量明顯提高，而長(zhǎng)時(shí)間超負(fù)荷的ATP供給，進(jìn)一步加重了線粒體的功能障礙。有學(xué)者[5]回顧了大量國(guó)內(nèi)外關(guān)于MELAS的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀個(gè)體差異很大，但尚未發(fā)現(xiàn)合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的報(bào)道。所謂復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，即為3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜，包括染色體異常、基因變異、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、抗磷脂綜合征及內(nèi)分泌異常等，其中染色體異常約占全部已知病因的60%，但仍有約40%～60%的患者發(fā)病原因不明[8]。本例患者在就診于我院前反復(fù)流產(chǎn)4次，曾就診于多家大型醫(yī)院的生殖中心，排除了解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌疾病、感染、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、全身性疾病及環(huán)境因素等可能，亦排除了胚胎染色體異常的可能，但夫婦雙方均未行基因測(cè)序檢查。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因異質(zhì)性很高，除夫婦及胚胎染色體異常之外，某些基因變異亦有可能引起反復(fù)流產(chǎn)。有研究[9]闡明，CCDC68、CBX3、CENPH、PIF1、PLK1及REXO4等基因，都與早期胚胎發(fā)育相關(guān)，缺乏或變異會(huì)引起致死效應(yīng)，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。另外，尚有多種基因尚未被發(fā)現(xiàn)或證實(shí)。綜上可以發(fā)現(xiàn)，某些基因變異是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的明確病因，但mtDNA 3243A>G突變是否為其中的“罪魁禍?zhǔn)住敝唬壳皣?guó)內(nèi)外尚無(wú)類似報(bào)道或研究。該患者第5次妊娠時(shí)MELAS復(fù)發(fā)，對(duì)其應(yīng)用了以輔酶Q10為基礎(chǔ)的多種維生素并用的“雞尾酒療法”[10]，一定程度上改善了線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙，緩解了子宮的“卒中樣發(fā)作”?；颊咦罱K在妊娠37周后，成功產(chǎn)下1名健康男嬰，故考慮復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能是MELAS的非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)形式，亦有可能與mtDNA 3243A>G存在某種相關(guān)性。

綜上所述，MELAS的病情存在復(fù)雜多變性，當(dāng)患者出現(xiàn)卒中樣發(fā)作、癲癇及高乳酸血癥等時(shí)，需要警惕罹患本病的可能，基因檢測(cè)在確診過(guò)程中發(fā)揮了決定性作用。mtDNA 3243A>G突變與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是否具有相關(guān)性，其病理生理機(jī)制仍未完全明確，尚需進(jìn)一步的大樣本基礎(chǔ)和臨床研究加以證實(shí)。