李遠(yuǎn)珍 廣西平南縣人民醫(yī)院新生兒科 537300

新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是新生兒科常見危重疾病，多見于早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體重兒發(fā)病率極高，其主要形成原因是早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不良導(dǎo)致其體內(nèi)肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary surfactant,PS)分泌不足，進(jìn)而引起肺泡萎陷[1]。故對(duì)確診為NRDS的新生兒給予有效的急救措施，對(duì)改善患兒預(yù)后，降低病死率具有重要意義。早期補(bǔ)充外源性PS治療NRDS已成為兒科醫(yī)師共識(shí)。外源性PS主要分為人工合成和天然動(dòng)物源性兩類，其中人工合成PS由于不含有PS結(jié)合蛋白，副作用相對(duì)較多，故臨床治療中多采用天然動(dòng)物源性PS，但用藥劑量臨床尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。鑒于此，本文選取76例NRDS患兒為觀察對(duì)象，分別給予不同劑量PS治療，旨在探討大劑量PS治療NRDS的治療療效及安全性，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年10月本院收治的NRDS患兒76例，根據(jù)治療劑量不同分為低劑量組(n=38)和高劑量組(n=38)。低劑量組：男21例，女17例；胎齡29～36周，平均胎齡(33.15±0.50)周；出生體質(zhì)量960～2 230g，平均出生體質(zhì)量(1 560±245)g；分娩方式：剖宮產(chǎn)31例，陰道分娩7例。高劑量組：男23例，女15例；胎齡28～36周，平均胎齡(32.95±0.50)周；出生體質(zhì)量980～2 150g，平均出生體質(zhì)量(1 520±220)g；分娩方式：剖宮產(chǎn)29例，陰道分娩9例。兩組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合NRDS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)X線等檢查確診；(2)胎齡<37周早產(chǎn)兒；(3)患兒家屬知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)羊水吸入、肺炎引起的呼吸窘迫；(2)先天性畸形、染色體異?；純?；(3)多胎妊娠或產(chǎn)婦合并嚴(yán)重感染者；(4)自身原因中途退出研究者。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)支持療法，如保溫箱保暖、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染，呼吸機(jī)輔助通氣等。在此基礎(chǔ)上，低劑量組給予PS(固爾蘇，意大利Chiesi公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030598)100mg/kg治療，高劑量組給予PS 200mg/kg治療。給藥方法：給藥前，清理患兒口腔及呼吸道分泌物，給予氣管插管，將PS加溫至37℃，用5ml無(wú)菌注射器將PS藥液經(jīng)氣管插管推入導(dǎo)管內(nèi)，給藥過程中氣囊持續(xù)加壓給氧，使藥物均勻分布在肺組織內(nèi)，若無(wú)特殊情況，給藥6h內(nèi)避免翻身拍背或吸痰。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效判定：參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)分為顯效：呼吸困難、三凹征等癥狀消失，經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2)>90%，X線檢查示雙肺紋理清晰；有效：呼吸困難、三凹征等癥狀較治療前改善，SPO2維持85%～90%，X線檢查示異常陰影改善；無(wú)效：癥狀無(wú)改善，甚至加重。治療總有效率=顯效率+有效率。(2)氧合功能指標(biāo)：分別于治療前、治療12h、24h采用美國(guó)Bio-Rad公司生產(chǎn)的GEM3500型血?dú)夥治鰞x記錄兩組患兒動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、pH值及吸入氧濃度(FiO2)的變化情況，并計(jì)算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。(3)比較兩組機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、住院時(shí)間。(4)血清炎癥因子：分別于治療前、治療3d后采集兩組患兒靜脈血3ml，抗凝處理后，以離心半徑10cm，頻率：3 500r/min，離心10～15min，取上清于-80℃冰箱保存；采用ELISA法檢測(cè)Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原(KL-6)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子-1(MIF-1)和高遷移率族蛋白1(HMGB-1)，試劑盒均購(gòu)自Abcam公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。(5)記錄兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 高劑量組治療總有效率為94.74%，高于低劑量組的76.32%(χ2=5.208，P=0.022<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)及氧合指數(shù)比較 治療前，兩組PaO2、PaCO2、pH及PaO2/FiO2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療12h、24h后，兩組PaO2、pH、PaO2/FiO2較治療前升高，PaCO2較治療前降低；且高劑量組PaO2、pH、PaO2/FiO2高于同期低劑量組，PaCO2低于同期低劑量組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)及氧合指數(shù)比較

2.3 兩組治療時(shí)間比較 高劑量組機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間及住院時(shí)間均短于低劑量組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療時(shí)間比較

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前兩組患兒血清KL-6、MIF-1、HMGB-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3d后，兩組血清KL-6、MIF-1、HMGB-1水平均較治療前降低，且高劑量組低于低劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 高劑量組患兒出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2例、氣胸2例、顱內(nèi)出血1例，并發(fā)癥總發(fā)生率為13.16%(5/38)；低劑量組出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎4例、氣胸3例、顱內(nèi)出血2例、肺出血1例，并發(fā)癥總發(fā)生率為26.32%(10/38)；高劑量組并發(fā)癥總發(fā)生率低于低劑量組(χ2=4.156，P=0.041)。

3 討論

NRDS是一種由多種因素引起的以肺泡毛細(xì)血管損傷及頑固性低氧血癥為特征的危重疾病，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要原因。目前，NRDS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者考慮主要與剖宮產(chǎn)、感染、妊娠期糖尿病等多種因素引起先天性PS缺乏及內(nèi)源性PS分泌異常有關(guān)[6-7]。文獻(xiàn)資料顯示，NRDS發(fā)病率與胎齡呈負(fù)相關(guān)，其中胎齡30～31周發(fā)病率約為25%，胎齡≤28周，發(fā)病率高達(dá)50%[8]。以往臨床多采用機(jī)械輔助通氣與常規(guī)支持療法治療NRDS，雖能在一定程度上改善患兒肺通氣、換氣功能，但治療較局限，預(yù)后不佳。

近年來(lái)，隨著臨床研究的不斷深入，采用PS代替機(jī)械通氣治療NRDS具有顯著的療效。PS是一種動(dòng)物源性脂蛋白提取物，可調(diào)節(jié)肺泡表面張力，增加肺泡穩(wěn)定性，有利于維持不同大小肺泡回縮力平衡，避免肺功能順應(yīng)性失衡[9]。但目前，臨床關(guān)于PS用藥劑量尚無(wú)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)最新《早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征早期防治專家共識(shí)》[4]中根據(jù)臨床表現(xiàn)及PS種類推薦，使用劑量為70～200mg/kg。既往臨床研究普遍認(rèn)為，大劑量PS治療NRDS效果優(yōu)于小劑量，如朱影等[10]對(duì)79例NRDS患兒給予小劑量PS(100mg/kg)治療，對(duì)82例NRDS患兒給予大劑量PS(200mg/kg)治療，結(jié)果顯示，大劑量PS治療組需氧濃度、輔助通氣時(shí)間及住院時(shí)間均較小劑量組減少。閆燕等[11]用大劑量PS(200mg/kg)治療25例NRDS患兒，給藥1h后FiO2、PaCO2、PaO2/FiO2較給藥前明顯降低，且低于同期小劑量PS(100mg/kg)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，提示大劑量PS的臨床效果優(yōu)于小劑量。馬紅茹等[12]的研究證實(shí)，200mg/kg PS是治療NRDS最佳初始劑量，可改善NRDS患兒肺通氣及氧合功能，降低病死率。

本文結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予高劑量組患兒大劑量PS(200mg/kg)治療，低劑量組給予常規(guī)劑量PS(100mg/kg)治療，結(jié)果顯示，高劑量組治療總有效率高于低劑量組，機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于低劑量組(均P<0.05)；治療后，高劑量組血?dú)夥治鲋笜?biāo)、氧合指數(shù)均較低劑量組明顯改善(均P<0.05)，與既往研究報(bào)道一致。提示大劑量PS可明顯改善NRDS患兒臨床癥狀及肺功能，提高治療效果。分析其原因可能是，呼吸過程中，外源性PS容易被肺組織滲液滅活重新出現(xiàn)低氧，而大劑量吸入PS后藥效增強(qiáng)且持久，可促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)合成及分泌，增加肺順應(yīng)性，調(diào)節(jié)肺泡表面張力，防止肺泡萎縮，從而改善肺通氣、換氣功能。KL-6是一種多肽類物質(zhì)，可用于判斷肺泡上皮細(xì)胞受損程度。研究表明，血清KL-6表達(dá)水平與PaO2/FiO2密切相關(guān)[13]。MIF-1參與T細(xì)胞增殖過程，可通過抑制單核巨噬細(xì)胞遷移作用，激活并促進(jìn)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6等多種炎性因子表達(dá)，從而引起肺泡細(xì)胞損傷。HMGB-1是一種促炎因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，當(dāng)肺泡表面細(xì)胞損傷或壞死時(shí)，核內(nèi)HMGB1可釋放至胞外誘導(dǎo)炎性介質(zhì)釋放，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。本文結(jié)果顯示，治療3d后，高劑量組患兒血清KL-6、MIF-1、HMGB-1水平均低于低劑量組(均P<0.05)，提示大劑量PS可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解肺泡細(xì)胞損傷程度。另外，本文結(jié)果還顯示，高劑量組并發(fā)癥總發(fā)生率低于低劑量組(P<0.05)，提示大劑量PS治療NRDS安全性良好，能降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果可能與大劑量PS治療縮短了機(jī)械通氣時(shí)間，降低有創(chuàng)操作及細(xì)菌侵入引發(fā)感染有關(guān)。

綜上所述，大劑量PS治療NRDS療效確切，能有效改善患兒肺通氣、換氣功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，并能降低臨床并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究尚存在一些不足，如:納入樣本量較少，且均來(lái)源于同一家醫(yī)院，結(jié)果可能存在一定偏差；未對(duì)大劑量PS治療NRDS的經(jīng)濟(jì)價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。今后需繼續(xù)收集病例進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論。