羅勇

【摘要】 目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的效果及對(duì)血清Ang-2水平的影響。方法：將豐城市人民醫(yī)院腫瘤一科2018年5月-2021年4月收治的75例晚期NSCLC患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=37）和觀察組（n=38）。對(duì)照組給予常規(guī)化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。觀察兩組患者近期療效、血管內(nèi)皮因子水平、腫瘤標(biāo)志物以及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察結(jié)束后，觀察組客觀緩解率（76.32%）高于對(duì)照組（54.05%）（P<0.05）;觀察組堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以及糖類抗原199（CA199）水平水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率（28.95%）和對(duì)照組（24.32%）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療通過(guò)調(diào)節(jié)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，降低腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)而提高近期療效且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 晚期非小細(xì)胞肺癌 重組人血管內(nèi)皮抑制素 化療 血管內(nèi)皮因子

Effect of Recombinant Human Endostatin Combined with Chemotherapy on Patients with Advanced NSCLC and Its Influence on Serum Ang-2 Level/LUO Yong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： -165

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin combined with chemotherapy on patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and its influence on serum Ang-2 level. Method： A total of 75 patients with advanced NSCLC admitted to the First Department of Oncology of Fengcheng People’s Hospital from May 2018 to April 2021 were randomly divided into control group （n=37） and observation group （n=38）. The control group was treated with conventional chemotherapy， while the observation group was treated with Recombinant Human Endostatin on the basis of the control group. The short-term curative effect， vascular endothelial factor level， tumor markers and the incidence of toxic side effects were observed. Result： After the observation， the objective remission rate of the observation group （76.32%） was higher than that of the control group （54.05%） （P<0.05）. The levels of basic fibroblast growth factor （bFGF）， angiopoietin -2

（Ang-2）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and matrix metalloproteinase -9 （MMP-9） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） and carbohydrate antigen 199 （CA199） in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the observation group （28.95%） and the control group （24.32%） （P>0.05）. Conclusion： Recombinant Human Endostatin combined with chemotherapy can improve the short-term curative effect without increasing the incidence of side effects by regulating the level of vascular endothelial growth factor and reducing the level of tumor markers.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Recombinant Human Endostatin Chemotherapy Vascular endothelial factor

First-author’s address： Fengcheng People’s Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.039

由依托泊苷和順鉑組成的EP方案是臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的首選一線化療方案[1]。細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物依托泊苷通過(guò)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)發(fā)揮抗腫瘤作用;金屬鉑類絡(luò)合物順鉑通過(guò)與DNA鏈交叉連接，而發(fā)揮抗腫瘤作用，上述方案雖可達(dá)到較好療效，但是在腫瘤細(xì)胞的增殖分化過(guò)程中，新生腫瘤血管可加快腫瘤細(xì)胞的增殖分化，然而上述藥物無(wú)法直接抑制新生腫瘤血管的形成，致使腫瘤病灶易反復(fù)出現(xiàn)，降低整體療效[2-3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素為新生血管抑制類制品[4]。故選取豐城市人民醫(yī)院腫瘤一科2018年5月-2021年

4月收治的75例晚期NSCLC患者進(jìn)行重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化對(duì)該類患者效果的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院腫瘤一科2018年5月-2021年4月收治的75例晚期NSCLC患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=37）和觀察組（n=38）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月;（3）卡氏功能狀態(tài)量表評(píng)分（KPS）>70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所使用化療藥物過(guò)敏者;（2）伴有嚴(yán)重精神以及意識(shí)障礙者;（3）伴有肝、腦等重要器官器質(zhì)性病變者。醫(yī)院倫理委員會(huì)已對(duì)本研究予以審核批準(zhǔn)?；颊呒凹覍偻獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法 對(duì)照組予以EP方案常規(guī)化療：依托泊苷注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37023183，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）靜脈滴注，100 mg/m2，21 d為一個(gè)化療周期，于化療周期第1～3天持續(xù)靜滴。注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg/瓶），80 mg/m2，21 d為一個(gè)化療周期，于化療周期第1天持續(xù)靜滴。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（生產(chǎn)廠家：山東先聲生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）靜脈滴注，7.5 mg/m2，在EP化療周期第8～21天進(jìn)行，注意控制滴注速度，一般于3～4 h內(nèi)完成。上述治療兩組均持續(xù)治療3個(gè)周期，治療結(jié)束后持續(xù)觀察1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者近期療效、血管內(nèi)皮因子水平、腫瘤標(biāo)志物以及毒副反應(yīng)發(fā)生率。（1）近期療效。觀察結(jié)束后，完全緩解（CR）：臨床癥狀以及靶病灶完全消失且持續(xù)時(shí)間大于4周為完全緩解（CR）;部分緩解（PR）：與基線相比，靶病灶的最長(zhǎng)徑以及最短徑之和減少>30%;穩(wěn)定（SD）：靶病灶長(zhǎng)徑介于PR和PD之間;進(jìn)展（PD）：靶病灶最長(zhǎng)徑和最短徑總和增加20%和/或有新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%[6]。（2）血管內(nèi)皮因子水平。治療前以及觀察結(jié)束后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用ELISA測(cè)定堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）腫瘤標(biāo)志物。治療前以及觀察結(jié)束后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用ELISA測(cè)定血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以及糖類抗原199（CA199）水平。（4）毒副反應(yīng)發(fā)生率?；熎陂g統(tǒng)計(jì)兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、腎肝損傷、周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血壓增高（患者在治療期間血壓明顯升高，達(dá)到140/90mmHg以上，需服用降壓藥治療）的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比 對(duì)照組男22例，女15例;年齡51～75歲，平均（61.64±5.31）歲;病理分型：腺癌14例，鱗癌11例，腺鱗癌8例，其他4例;腫瘤分期：Ⅲb期19例，Ⅳa期18例。觀察組男24例，女14例;年齡50～75歲，平均（61.57±5.18）歲;病理分型：腺癌15例，鱗癌10例，腺鱗癌8例，其他5例;腫瘤分期：Ⅲb期21例，Ⅳa期17例。兩組性別、年齡、病理分型以及癌癥分期對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效對(duì)比 觀察結(jié)束后，觀察組客觀緩解率（76.32%）高于對(duì)照組（54.05%）（字2=4.109，P=0.043），見表1。

2.3 兩組血清因子水平對(duì)比 治療前，兩組VEGF、MMP-9、bFGF、Ang-2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察結(jié)束后，觀察組VEGF、MMP-9、bFGF、Ang-2均低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比 治療前，兩組CA125、CEA、CA199、CYFRA21-1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察結(jié)束后，觀察組CA125、CEA、CA199、CYFRA21-1均低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 治療期間觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率（28.95%）和對(duì)照組（24.32%）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.204，P=0.651），見表4。

3 討論

NSCLC是臨床常見的起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類肺部惡性腫瘤，由于該疾病早期癥狀無(wú)特異性，因此臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)患者以處于晚期，此時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，致使化療為該晚期NSCLC常用治療手段，其中EP方案為首選方案[7-8]。但是隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，新生腫瘤血管對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化起推動(dòng)作用[9]，致使抑制腫瘤血管的形成成為治療癌癥的新手段，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液為新生抗血管藥物，將其用于該類患者的治療中可能會(huì)通過(guò)抑制新生血管的形成而發(fā)揮抗腫瘤作用。

CA125、CEA、CYFRA21-1以及CA199是臨床診斷NSCLC常用腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)上述物質(zhì)水平呈過(guò)度表達(dá)時(shí)，表明機(jī)體出現(xiàn)癌性病變[10]。本研究中觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組，觀察組CA125、CEA、CYFRA21-1以及CA199水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療可有效降低晚期NSCLC患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，其臨床療效確切?？赡艿脑蚴且环矫嬉劳胁窜胀ㄟ^(guò)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，使DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的瞬間鏈的斷裂難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生依托泊苷劑量依賴性的DNA損傷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用;順鉑通過(guò)與細(xì)胞核內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，形成三種形式的交聯(lián)，造成DNA損傷，破壞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖以及分化，以此達(dá)到降低腫瘤標(biāo)志物的水平[11-12]。另一方面重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液通過(guò)對(duì)新生血管的形成進(jìn)行抑制，阻斷供給腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)，加快凋亡，進(jìn)一步降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤病灶的形成，提高臨床療效[13]。另外本研究中觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率?？赡艿脑蛞环矫鏋樗幬镒陨碓?，即該藥物作用部位較為局限，對(duì)病灶周圍組織影響較小，故不增加不良反應(yīng)發(fā)生率[14]，另一方面同本研究所納入樣本量小而產(chǎn)生的偶然性有關(guān)，其結(jié)論提示以后應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究。

新生血管可為惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及增殖提供豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，而血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化及增殖是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生成的重要因素，因此抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)是臨床治療惡性腫瘤的重要手段[15]。bFGF是一種肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，不僅能夠促進(jìn)包括間葉細(xì)胞、神經(jīng)外胚層和血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的一系列細(xì)胞的增殖，還可在體內(nèi)具有潛在促血管生成活性;VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用;MMP-9是一種具有降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的蛋白酶，具有釋放VEGF以參與血管生成的作用。Ang-2是一種特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子，在新血管生成過(guò)程中起重要作用[16-18]。本研究中觀察組bFGF、Ang-2、VEGF、MMP-9水平均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明將重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療用于晚期NSCLC患者的治療中可更好地抑制新生腫瘤血管的形成?？赡艿脑蚴侵亟M人血管內(nèi)皮抑制素注射液作為一種特異性血管內(nèi)皮抑制劑，具有廣譜抗血管生成活性。首先該藥物可阻斷血管生成中的細(xì)胞黏附分子而阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素，達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移;其次通過(guò)阻斷金屬蛋白酶2，9和13的活性，削減其釋放VEGF的作用，進(jìn)一步對(duì)血管內(nèi)皮因子水平的釋放進(jìn)行抑制，減少新生血管的形成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，并且由于該藥物為廣譜抗血管生成活性，因此可在腫瘤血管形成的各個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)內(nèi)皮因子水平進(jìn)行抑制，使得抗血管生成作用更好[19]。鄭連喜等[20]研究結(jié)果表明運(yùn)用該藥物有利于化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮協(xié)同作用，提高化療藥物抗腫瘤作用。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療通過(guò)調(diào)節(jié)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，降低腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)而提高近期療效且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2022-01-04） （本文編輯：占匯娟）