宋青青，范西真，付偉，崔東岳，王娟，王喆

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)全科醫(yī)學(xué)科，合肥 230001

心力衰竭是老年人住院的主要原因，占因心血管疾病死亡的9.3%[1]，其中射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患病率占心力衰竭患者人數(shù)50%以上，其全因病死率和預(yù)后與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且目前缺乏明確的特異性治療方法[2]。臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[3]，達(dá)格列凈作為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)不僅是一種新型口服降糖藥，也是一種新型的安全有效的抗心力衰竭藥物，然而在合并2型糖尿病的HFpEF患者中，達(dá)格列凈的臨床研究并不多見。本研究旨在通過回顧性分析探討達(dá)格列凈對(duì)此類患者的臨床療效，為治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 回顧性分析2020年9月至2021年3月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)全科醫(yī)學(xué)科住院的82例老年HFpEF合并2型糖尿病患者病歷資料，年齡60～85(75±6)歲，男45例，女37例。根據(jù)用藥方案分為對(duì)照組41例，達(dá)格列凈組41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)依據(jù)2018年中國心力衰竭診斷與治療指南提出HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有心力衰竭癥狀和體征；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%；相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病證據(jù)(左心室肥厚，左心房擴(kuò)大)和(或)舒張功能不全；N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)>125 ng/L；超聲心動(dòng)圖檢查無心臟瓣膜病，并除外心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸潤性)心肌病等[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)1型糖尿??；(3)2型糖尿病患者糖化血紅蛋白>10.0%；(4)患有急性左心心力衰竭、惡性心律失常、高度房室傳導(dǎo)阻滯、肝功能異常、腎小球?yàn)V過率(GFR)<45 mL/min、洋地黃中毒、嚴(yán)重感染、肺源性心臟病、瓣膜性心臟病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病且不能長期堅(jiān)持服用藥物治療者。

1.2 研究方法 收集入選患者的基本資料，包括年齡、血壓、體重指數(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查(血脂分析、腎功能、糖化血紅蛋白、NT-proBNP等)、超聲心動(dòng)圖、用藥情況。對(duì)患者進(jìn)行電話或查閱病歷隨訪3個(gè)月，記錄患者在治療前、隨訪3個(gè)月后的血生化、超聲心動(dòng)圖、6 min步行距離、再入院率等。

1.3 檢測指標(biāo) 采用熒光素免疫化學(xué)發(fā)光法測定NT-proBNP，免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白，超聲心動(dòng)圖參數(shù)：左心室舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄髯畲笏俣?E)/舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)峰值速度(e′)、左心房容積指數(shù)(LAVI)、LVEF，測量6 min行走的總距離。對(duì)照組予以降糖及抗心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療，達(dá)格列凈組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，口服達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))10 mg，1次/d，晨服。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 入選患者的年齡、性別、血壓、血脂、腎功能、糖尿病病程、心力衰竭治療基礎(chǔ)藥物類型、降糖藥物類型、使用率在2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1、表2。

表1 老年HFpEF合并2型糖尿病患者一般臨床資料比較

表2 2組老年HFpEF合并2型糖尿病患者使用藥物類型[例(%)]

2.2 C反應(yīng)蛋白和NT-proBNP水平比較 2組治療前C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，達(dá)格列凈組與對(duì)照組治療3個(gè)月后C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，達(dá)格列凈組治療3個(gè)月后C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP水平降得更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組老年HFpEF合并2型糖尿病患者C反應(yīng)蛋白和 NT-proBNP水平比較

2.3 心功能及超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 2組治療前LVEF、LAVI、E/e′及 6 min步行距離比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，對(duì)照組的LVEF及E/e′及LAVI治療3個(gè)月后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，6 min步行距離有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；達(dá)格列凈組的LVEF、E/e′、LAVI及6 min步行距離治療3個(gè)月后明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，達(dá)格列凈組治療3個(gè)月LAVI有所降低，6 min步行距離及LVEF有所提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表4。

表4 2組老年HFpEF合并2型糖尿病患者LVEF、LAVI、E/e′及 6 min步行距離比較

2.4 2組患者3個(gè)月內(nèi)再入院率的比較 達(dá)格列凈組和對(duì)照組隨訪3個(gè)月因心力衰竭再次住院患者分別為6例(14.6%)、14例(36.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.232，P<0.05)。

3 討論

HFpEF患者多是老年人，并且存在多種合并癥，預(yù)后差。T2DM與心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)以及全因病死率增加密切相關(guān)[5]；在RELAX研究[6]中，與非糖尿病HFpEF患者相比，HFpEF合并2型糖尿病的患者高血壓、腎功能不全、肺部疾病發(fā)生率更高，且生活質(zhì)量很差，住院和心血管病死率增加。

2021年歐洲指南[7]將SGLT-2i作為心力衰竭患者的ⅠA類推薦，使心力衰竭患者增加了一個(gè)改善預(yù)后的跨界藥物。SGLT-2i作為降糖藥物，可產(chǎn)生心血管獲益包括增加尿鈉排泄、減少前后負(fù)荷、減少利鈉肽釋放[8]，可引起代謝改變，如促進(jìn)酮體生成增加，激活抗炎和抗氧化途徑，減少糖基化終產(chǎn)物的生成[9]，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激引起的線粒體活性氧(ROS)損傷，以及恢復(fù)NO生物活性[10]等，這些機(jī)制可影響左心室質(zhì)量和左室心肌中的脂質(zhì)含量。

本研究中，達(dá)格列凈在HFpEF患者中聯(lián)合心力衰竭基礎(chǔ)藥物治療3個(gè)月，與治療前比較可提高患者6 min步行距離。這個(gè)結(jié)果與DAPA-HF[11]試驗(yàn)中結(jié)果相似。此外與對(duì)照組藥物治療比較，達(dá)格列凈可在心力衰竭常規(guī)藥物(ARB、β受體阻滯劑)治療基礎(chǔ)上更有益，可改善患者的癥狀。

在HFpEF患者中，左室舒張功能障礙被認(rèn)為是潛在的病理生理學(xué)異常，本研究結(jié)果表明作為評(píng)估左室舒張功能的主要指標(biāo)E/e′在HFpEF合并2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈3個(gè)月后較對(duì)照組明顯降低，左室舒張功能得到明顯改善，左房容積指數(shù)也得到改善。Soga等[12]報(bào)道了1項(xiàng)53例2型糖尿病患者應(yīng)用達(dá)格列凈5 mg/d的研究也顯示，3個(gè)月后心臟結(jié)構(gòu)和左心室舒張功能得到改善。

NT-proBNP是腦鈉肽前體產(chǎn)物，是獨(dú)立反映心臟功能、評(píng)估心力衰竭的重要指標(biāo)，同時(shí)可以反映心力衰竭的遠(yuǎn)期預(yù)后[13]。本次回顧性分析中，達(dá)格列凈在HFpEF患者中聯(lián)合心力衰竭基礎(chǔ)藥物治療3個(gè)月中，達(dá)格列凈可降低患者的NT-proBNP 水平，降低患者的再次入院率，提示達(dá)格列凈可以改善心力衰竭患者的預(yù)后。研究認(rèn)為系統(tǒng)性炎癥失衡是HFpEF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[14],抑制炎癥[15]可能是預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭的相關(guān)機(jī)制,本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組治療3個(gè)月后C反應(yīng)蛋白水平較對(duì)照組明顯降低，提示達(dá)格列凈可能通過減輕 HFpEF患者的炎癥反應(yīng)，改善患者的心肌功能。

綜上所述，老年HFpEF合并2型糖尿病患者在接受達(dá)格列凈治療后，LAVI、E/e′、NT-proBNP、CRP、再入院率明顯降低，6 min步行距離及LVEF有所提高，能有效提高患者的治療效果，改善患者預(yù)后。但本文存在研究例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短，未觀察HFpEF患者的心血管事件全因病死率、一級(jí)終點(diǎn)事件等不足，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，未來將通過進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間以對(duì)本文結(jié)果加以佐證。