沈佳星， 劉賢寧

西南大學(xué) 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院， 重慶 400715

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， 簡(jiǎn)稱HBV)引起的一種傳染病． 乙肝可分為急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎， 慢性乙肝可導(dǎo)致肝硬化和肝癌甚至死亡[1]． 病毒通過接觸感染者的血液或其他體液傳播． HBV入侵人體時(shí)， 通過與受體結(jié)合的方式進(jìn)入肝細(xì)胞， 然后HBV的DNA被運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞的細(xì)胞核中進(jìn)行復(fù)制并排出病毒粒子[2-3]．

數(shù)學(xué)模型在研究和控制HBV傳播中發(fā)揮著不可或缺的作用． 自文獻(xiàn)[4]提出一個(gè)分析抗病毒治療對(duì)減少病原體載量影響的動(dòng)力學(xué)模型后， 許多學(xué)者從不同角度建立并分析了HBV動(dòng)力學(xué)模型． 文獻(xiàn)[5-8]研究治療對(duì)于減少病毒傳播和抑制病毒傳播的作用． 文獻(xiàn)[9-12]分別研究免疫反應(yīng)(包括細(xì)胞溶解免疫和非細(xì)胞溶解免疫)對(duì)控制病毒傳播的影響． 文獻(xiàn)[13]考慮了治療和已感染細(xì)胞的恢復(fù)項(xiàng)． 然而， 文獻(xiàn)[13]沒有考慮感染細(xì)胞刺激產(chǎn)生CTL免疫細(xì)胞所需時(shí)間對(duì)動(dòng)力學(xué)分析的影響， 因此， 本文同時(shí)考慮了藥物治療和免疫時(shí)滯， 建立如下模型：

(1)

其中：x(t)，y(t)，v(t)和z(t)分別表示未感染細(xì)胞濃度、 感染細(xì)胞的濃度、 游離病毒濃度和CTL細(xì)胞的濃度；Λ表示未感染細(xì)胞的產(chǎn)生率；σ表示未感染細(xì)胞和感染細(xì)胞的死亡率；β表示感染率；u1表示藥物治療阻斷新感染發(fā)生的效率；p表示感染肝細(xì)胞通過非細(xì)胞溶解機(jī)制轉(zhuǎn)移到未感染細(xì)胞的恢復(fù)率；q表示感染細(xì)胞通過免疫介導(dǎo)被殺死的清除率；m表示游離病毒的產(chǎn)生速率；u2表示藥物治療抑制病毒產(chǎn)生的效率；μ表示游離病毒的死亡率；k表示CTL細(xì)胞的死亡率；s表示被感染細(xì)胞刺激產(chǎn)生CTL細(xì)胞的激活率；τ表示細(xì)胞免疫時(shí)滯．

1 正性和有界性

x(θ)=φ1(θ)，y(θ)=φ2(θ)，v(θ)=φ3(θ)，z(θ)=φ4(θ)，θ∈[-τ， 0]

(2)

其中：φ=(φ1(θ)，φ2(θ)，φ3(θ)，φ4(θ))∈X，φi(θ)≥0，φi(0)>0，i=1，2，3，4． 根據(jù)泛函微分方程的基本理論， 可知系統(tǒng)(1)滿足初值條件(2)有唯一解．

定理1設(shè)(x(t)，y(t)，v(t)，z(t))是系統(tǒng)(1)的滿足初始條件(2)的唯一解， 則對(duì)任意t>0， 解是正的且有界的．

證首先， 證明y(t)是正的． 假設(shè)結(jié)論不成立， 即存在t>0， 使得y(t)=0． 令t1=inf{t：t>0，y(t)=0}， 因?yàn)閥(0)>0， 故y′(t1)≤0． 根據(jù)系統(tǒng)(1)的第三個(gè)方程， 有y′(t1)=(1-u1)βx(t1)v(t1)． 下面證明y′(t1)>0． 由系統(tǒng)(1)的第一個(gè)和第三個(gè)方程有：

可知x(t1)>0，v(t1)>0， 故y′(t1)>0， 矛盾． 故y(t)為正． 易得x(t)，v(t)均為正． 下證z(t)為正． 假設(shè)結(jié)論不成立， 即存在t>0， 使得z(t)=0． 令t2=inf{t：t>0，z(t)=0}， 則z′(t2)≤0，z(t2)=0． 由τ>0，t2-τ0， 又因y(t2-τ)>0， 可得z′(t2)=sy(t2-τ)z(t2-τ)>0， 矛盾． 故z(t)為正．

下證系統(tǒng)(1)解的有界性． 令

沿著系統(tǒng)(1)對(duì)t求導(dǎo)

其中ε是任意小的正常數(shù)． 故系統(tǒng)(1)的解是有界的．

2 平衡點(diǎn)和基本再生數(shù)

利用下一代矩陣法[14]， 可得系統(tǒng)(1)的基本再生數(shù)和免疫再生數(shù)：

下面我們考慮平衡點(diǎn)的存在性， 令系統(tǒng)(1)右邊4個(gè)方程為 0， 可得：

當(dāng)R1>1時(shí)， 存在地方病平衡點(diǎn)E2=(x2，y2，v2，z2)， 其中

證先證明(a)成立：

類似地， (b)和(c)也成立．

3 平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

3.1 無病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理2當(dāng)R0<1時(shí)， 無病平衡點(diǎn)E0局部漸近穩(wěn)定； 當(dāng)R0>1時(shí)，E0不穩(wěn)定．

證系統(tǒng)(1)線性化后在E0處的特征方程為

(3)

顯然方程(3)有兩個(gè)負(fù)特征根λ=-σ，λ=-k． 其它特征根λ滿足方程

(4)

顯然μ+p+σ>0， 當(dāng)R0<1時(shí)，

故方程(4)的兩個(gè)特征根實(shí)部均為負(fù)． 因此， 當(dāng)R0<1時(shí)， 無病平衡點(diǎn)E0局部漸近穩(wěn)定． 當(dāng)R0>1時(shí)， 方程(4)的兩個(gè)特征根實(shí)部一正一負(fù)， 故E0不穩(wěn)定．

定理3當(dāng)R0≤1時(shí)， 無病平衡點(diǎn)E0全局漸近穩(wěn)定．

證定義Lyapunov泛函如下：

沿著系統(tǒng)(1)軌線的全導(dǎo)數(shù)為：

當(dāng)R0≤1時(shí)，V′1≤0．V′1=0當(dāng)且僅當(dāng)(x，y，v，z)=E0． 因此， {E0}是{(x，y，v，z)|V′1(t)=0}的最大不變集． 根據(jù)LaSalle不變集原理， 可知E0全局漸近穩(wěn)定．

3.2 無免疫平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

定理4當(dāng)R1<11時(shí)，E1不穩(wěn)定．

證系統(tǒng)(1)線性化后在E1處的特征方程為

(λ+k-sy1e-λτ)(λ3+K1λ2+K2λ+K3)=0

(5)

其中

對(duì)于方程

λ3+K1λ2+K2λ+K3=0

(6)

當(dāng)R0>1時(shí)，y1>0， 故K1，K2，K3均大于0．

由Hurwitz判據(jù)法可知方程(6)的特征根均有負(fù)實(shí)部． 下面考慮方程λ+k-sy1e-λτ=0．

1) 當(dāng)τ=0時(shí)，λ=sy1-k． 定義函數(shù)

f(x)對(duì)于x求導(dǎo)， 有

2) 當(dāng)τ>0時(shí)， 假設(shè)方程λ+k-sy1e-λτ=0有純虛根λ=±iω(ω>0)． 代入并分離實(shí)部和虛部有

等式兩邊分別平方再求和有

(7)

由1)可知， 當(dāng)R1<10時(shí)， 若R1<1

證定義Lyapunov泛函如下：

沿著系統(tǒng) (1) 軌線的全導(dǎo)數(shù)為：

其中

3.3 地方病平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

系統(tǒng)(1)線性化后在E2處的特征方程為

H(λ；τ)=λ4+A1λ3+A2λ2+A3λ+A4+(B1λ3+B2λ2+B3λ+B4)e-λτ=0

(8)

其中

當(dāng)τ=0時(shí)， (8)式變?yōu)?/p>

H(λ； 0)=λ4+a1λ3+a2λ2+a3λ+a4=0

(9)

其中

當(dāng)R1>1時(shí)，ai>0，i=1，2，3，4．

現(xiàn)在我們考慮當(dāng)τ>0時(shí)， 純虛根的存在性． 假設(shè)方程(8)有純虛根iω(ω>0)， 代入到方程(8)中有

ω4-A1ω3i-A2ω2+A3ωi+A4=(B1ω3i+B2ω2-B3ωi-B4)(cosωτ-i sinωτ)

分離實(shí)部和虛部有

兩邊分別平方再求和， 可得

ω8+H1ω6+H2ω4+H3ω2+H4=0

其中

定義函數(shù)

F(x)≡x4+H1x3+H2x2+H3x+H4

因此， 如果方程(8)有純虛根iω(ω>0)， 那么方程

F(x)=0

(10)

有正實(shí)根ω2．

假設(shè)方程(10)有m(1≤m≤4)個(gè)正實(shí)根， 分別表示為xn(1≤n≤m)， 我們有

解出

為了討論系統(tǒng)(1)的Hopf分支存在性問題， 有如下定理：

證方程(8)兩邊對(duì)τ求導(dǎo)， 可得

因此有

由Hopf分支理論， 我們有如下定理：

定理81) 當(dāng)(10)式無正實(shí)根時(shí)， 對(duì)任意的τ≥0， 地方病平衡點(diǎn)E2局部漸近穩(wěn)定；

3) 當(dāng)(10)式有正實(shí)根時(shí)， 系統(tǒng)(1)在τ=τ0處產(chǎn)生Hopf分支．

證1) 結(jié)論顯然成立．

2) 根據(jù)τ0的定義可知， 當(dāng)τ∈[0，τ0)時(shí)， (10)式?jīng)]有正實(shí)根， 即特征根沒有穿過虛軸． 所以對(duì)所有的τ∈[0，τ0)， (8) 式的特征根都具有負(fù)實(shí)部， 此時(shí)E2局部漸近穩(wěn)定．

4 數(shù)值模擬

為了驗(yàn)證本文的理論結(jié)果， 取文獻(xiàn)[13，15-16]中的數(shù)據(jù)：Λ=10；β=4.430 1；p=0.12；σ=1.056 1；q=0.000 7；m=5.352 5；μ=0.381 8；s=9.212 9；k=5.375 2． 令u1=u2=0.9． 可計(jì)算出R1=3.748 9， 地方病平衡點(diǎn)E2存在且局部漸近穩(wěn)定，E2=(7.099 3， 0.583 4， 0.817 9， 461.86)，τ0=9.704 3．

首先， 考慮解的長(zhǎng)期行為． 當(dāng)τ=8<τ0時(shí)， 地方病平衡點(diǎn)局部漸近穩(wěn)定(圖1)； 當(dāng)τ=10>τ0時(shí)， 地方病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定并出現(xiàn)了周期解(圖2)； 圖3展示τ=8和τ=10時(shí)的相圖． 數(shù)值結(jié)果與理論結(jié)果相一致． 其次， 為了探究藥物治療策略對(duì)于控制病毒傳播的影響， 分別取u1=u2=0.7和u1=u2=0.3． 圖4中(a)表明治療效率越高， 未感染細(xì)胞濃度的平衡態(tài)會(huì)明顯增加； (b)表明對(duì)于不同的治療效率， 雖然感染細(xì)胞濃度最終平衡態(tài)相同， 但是藥物治療效率越高， 感染細(xì)胞濃度的峰值會(huì)有效下降； (c)表明治療效率越高， 自由病毒粒子濃度明顯降低； (d)表示治療效率對(duì)降低 CTL 免疫細(xì)胞濃度的影響．

圖1 τ=8<τ0時(shí)解的時(shí)間序列圖

圖2 τ=10>τ0時(shí)解的時(shí)間序列圖

圖3 取不同時(shí)滯時(shí)x(t)， y(t)， z(t)的相圖

圖4 藥物控制措施對(duì)于x(t)， y(t)， v(t)， z(t)的影響

5 總結(jié)